Путеводитель по технологическим турам INTERPHEX 2018

Приветствие IPS

В 2018 году технологические туры IPS проводились на INTERPHEX официально в восьмой раз, хотя первые небольшие экскурсии для одного-двух заказчиков появились более 12 лет назад. Их первоначальная задача была простой: знакомить клиентов с технологиями, способными поддержать текущие и будущие производственные потребности. По мере роста интереса со стороны заказчиков и поставщиков INTERPHEX предложила сделать туры официальной частью выставки.

Со временем программа выросла от одного-двух узких направлений до нескольких экскурсий по технологиям, меняющим фармацевтическую отрасль. IPS помогает не только разобраться в функциях оборудования, но и оценить его пригодность для конкретного объекта: специалисты компании следят за отраслевыми тенденциями, разрабатывают индивидуальные решения и опираются на практический опыт работы с разными типами продукции.

На выставке IPS демонстрирует производителям лекарств технические достижения, определяет возможности их применения в текущих проектах и даёт независимую экспертную оценку того, как инновации помогают управлять проектными рисками. Миссия туров — делиться знаниями, навыками и проектным опытом, помогая посетителям выбирать оборудование под реальные производственные задачи.

Все шесть туров были назначены на 18 апреля 2018 года, на 10:00 и 13:00. Тур по локализации процессов для производства твёрдых пероральных и парентеральных препаратов вели Шерри Чен, Сэм Халаби и Пол Валерио; участвовали ChargePoint Technology, Extract Technology, Getinge, ILC Dover, SKAN US и Solo Containment.

Тур по принципам непрерывного производства, связыванию единичных операций и отказу от промежуточного хранения вели Теодор Коэн, Лонна Гордон и Майкл Вилейкис; свои решения представляли Glatt Air Techniques, GEA North America, L.B. Bohle, Pall Biotech и Asahi Kasei Bioprocess America.

Тур по критическим инженерным системам вели Дэниел Колантонио, Тодд Мёш и Брайан Уайт; среди поставщиков были Allegheny Bradford, Holloway America, Sani-Matic, Stainless Fabrication, Budzar Industries и Mar Cor Purification.

Тур по гибкому парентеральному производству — от посевного материала до флакона — вели Джейсон С. Коллинз, Джон Лайонс и Пол Валерио; участвовали Thermo Fisher Scientific, Pall Life Sciences, AdvantaPure/NewAge Industries, OPTIMA Machinery, groninger USA и Bausch + Stroebel.

Тур по объекту iCON — «фабрике будущего под ключ уже сегодня» — вели Эрих Бозенхардт, Том Пьомбино, Питер Маковенский и Деннис Пауэрс; решения представляли Butler Manufacturing, G-CON Manufacturing, AES Clean Technology, MilliporeSigma и IPS.

Тур по сериализации и защите продукции вели Дэвид Буйнак и Кевин Суорц; участвовали METTLER TOLEDO, Adents, Antares Vision, Optel Vision и WIPOTEC-OCS.

Локализация: технологический скачок для стареющих производств

Пол Валерио обращает внимание на риски стареющих предприятий, выпускающих стерильные и высокоактивные препараты. Изношенная отделка, устаревшие системы водоснабжения, ручная очистка и присутствие полностью экипированных операторов рядом с открытым стерильным продуктом ухудшают качество процесса и могут угрожать стабильности поставок лекарств.

За стенами старых объектов технологии ушли вперёд: традиционные конструкции заменяют герметичными модульными стеновыми системами, которые легче очищать и защищать от плесени; автоматизация охватывает мойку ёмкостей и деталей, биодеконтаминацию и загрузку лиофильных сушилок. Открытые операции класса A уступают место барьерным системам, а изоляторы становятся проще и компактнее. Это повышает регуляторные ожидания и усиливает необходимость модернизации.

Современные линии дают не только более надёжную защиту стерильного или высокоактивного продукта, но и экономический эффект: увеличивают производительность и выход благодаря 100%-ному внутрипроцессному контролю (IPC) и точному дозированию, позволяющему использовать практически весь нерасфасованный продукт. Гибкие линии способны в одном помещении наполнять флаконы, шприцы и картриджи.

«Перепрыгнуть» технологическое отставание означает использовать уже достигнутый отраслью прогресс. Современные компактные системы локализации и розлива подходят почти для любого продуктового портфеля и создают несколько путей возврата инвестиций. Однако простой перенос старого процесса на новое оборудование реализует лишь часть потенциала: необходимы стратегия продуктового портфеля, изучение доступных и перспективных технологий, а также участие компетентных поставщиков и проектных организаций.

Технологии поставщиков: локализация

Клапаны ChargePoint PharmaSafe® предназначены для безопасного обращения с высокоактивными фармацевтическими субстанциями и другими компонентами рецептуры. Валидированная локализация нанограммового уровня защищает оператора и позволяет повысить выход при переносе плохо текучих и дорогостоящих продуктов. Беспроводная система VERIFi™ передаёт ключевые эксплуатационные данные, формирует аудиторский след и помогает службам технического обслуживания, охраны труда и соответствия требованиям планировать профилактику.

Изоляторы и кабины нисходящего потока Extract Technology подбираются под требуемый диапазон OEL. Изоляторы обеспечивают концентрацию менее 0,1 мкг/м³, а кабины с барьерными экранами — менее 10 мкг/м³.

Getinge предлагает жёсткие и мягкостенные изоляторы для асептической локализации, смешивания, дозирования и переноса жидкостей при производстве парентеральных и твёрдых пероральных форм. Порты DPTE® Alpha и Beta обеспечивают стерильный и/или герметичный перенос, а заказное исполнение позволяет одновременно защищать продукт и операторов.

ILC Dover представила проект локализации линии производства твёрдых лекарственных форм с целевым показателем менее 30,0 нг/м³, включая методику и результаты испытаний SMEPAC. Нанограммовый уровень достигается за счёт передовой конструкции и отрицательного давления. Гибкие системы применяются для HPAPI, в том числе конъюгатов антитело—лекарственное средство (ADC), и сочетают небольшие капитальные затраты с постоянной экономией благодаря отказу от очистки.

Материальный шлюз SKANFOG с катализатором NANOX обеззараживает предметы при вводе в зоны класса A или B и выводе из них. Запатентованная каталитическая система сокращает цикл, упрощает интеграцию и позволяет избежать значительных затрат на воздуховоды, вытяжные соединения и балансировку давления. Доступны настольные, тележечные проходные и камеры с закатыванием тележек или входом оператора; система предназначена для асептических, биологических и локализованных процессов и поддерживается обученным в США персоналом SKAN.

Solo Containment разработала первый полностью одноразовый изолятор для асептического наполнения, позволяющий выпускать клиническую серию в рамках действующих нормативных требований.

Непрерывное производство: капсулы вместо таблеток

Майкл Вилейкис предлагает при разработке новых твёрдых пероральных препаратов чаще рассматривать капсулы как исходную лекарственную форму. Таблетке требуется больше вспомогательных веществ для прочности, снижения истираемости, поддержания твёрдости и распада в желудочно-кишечном тракте. Растворение и биодоступность капсулы в большей степени зависят от правильного выбора материала оболочки, поэтому её внутренняя рецептура может быть проще.

Меньшее число компонентов хорошо соответствует непрерывному процессу: ингредиенты дозированно подаются в смесители, а настройка питателей по микрометрическим характеристикам сырья остаётся одной из наиболее сложных задач. Чем меньше питателей, тем проще разработка непрерывной линии.

Большинство капсульных рецептур получают прямым смешиванием. Исключение составляют, например, формы с модифицированным высвобождением, где гранулы покрывают в псевдоожиженном слое. Отказ от покрытия готовой лекарственной формы уменьшает площадь, энергопотребление и логистическую сложность, а особенно важен при тесном связывании операций в непрерывную линию.

Цель непрерывного производства — объединить последовательные единичные операции и контролировать переходы между ними средствами PAT. Это исключает ручное перемещение материала и межоперационный контроль качества и резко сокращает длительность серии. Таблетки, напротив, часто приходится выводить из непрерывного потока на периодическое покрытие либо временно накапливать перед полупериодической установкой.

Дополнительная сложность связана с релаксацией после прессования: под ударом пуансона материал деформируется, а после выхода из матрицы расширяется в зависимости от состава. В периодическом процессе до покрытия проходят часы или дни, тогда как в непрерывной линии времени мало, а пластичность и скорость релаксации различаются от продукта к продукту. Выбор капсулы позволяет полностью обойти эту проблему.

Исключение псевдоожиженных установок и машин покрытия экономит место не только в чистой зоне, но и в технических помещениях: становятся не нужны несколько пылеуловителей, вентиляционные установки и, возможно, оборудование улавливания или обезвреживания растворителей. Снижаются потребности в паре, охлаждённой воде и электроэнергии.

У капсул есть ограничения: оболочка может взаимодействовать с продуктом, выбор размеров и объём наполнения ограничены, а внешний вид обычно уступает таблеткам, которым можно придавать разные формы, размеры, цвета и маркировку. Небандажированную капсулу также легче вскрыть и собрать без заметных следов. Тем не менее экономия площади и энергии и упрощение операций часто оправдывают выбор базовой капсульной рецептуры для НИОКР и пилотного производства.

Технологии поставщиков: непрерывное производство

Системы Asahi Kasei Bioprocess America для поточного разбавления буферов IBD с тремя или пятью насосами используют PAT, динамический однопроходный смеситель и обратную связь по проводимости и pH. Уже через 15 секунд после пуска они выдают воспроизводимый буфер из концентратов и корректоров pH; функция планирования нескольких буферов облегчает стадии захвата и полировки при непрерывной хроматографии.

На единой платформе GEA ConsiGma™ выполняются подача АФИ и вспомогательных веществ, смешивание, грануляция, сушка и прессование таблеток. Клинические образцы и коммерческий продукт выпускаются на одной установке, поэтому не требуются масштабирование и перенос технологии. GEA также представила жидкостные технологии и лиофилизаторы с автоматической загрузкой и выгрузкой ALUS™.

L.B. Bohle показала QbCon® 1 — систему непрерывной фармацевтической грануляции с высоким усилием сдвига и непрерывной сушки. В туре также участвовали Glatt Air Techniques и Pall Biotech.

Критические инженерные системы

К критическим инженерным системам обычно относят системы прямого воздействия, используемые при приготовлении продукта либо при мойке и санитарной обработке контактирующих с ним поверхностей: фармакопейную воду WFI, PW и HPW, чистый пар, CIP и системы получения и распределения технологических газов.

В отличие от общеобъектовых сетей они должны отвечать тем же строгим критериям, что и обслуживаемый процесс. Требование 21 CFR Part 211 Subpart D предписывает надлежащую конструкцию, достаточный размер и расположение оборудования, обеспечивающее эксплуатацию, очистку и техническое обслуживание. Поэтому системы прямого воздействия валидируют аналогично оборудованию, контактирующему с продуктом.

Традиционно валидировали каждую часть критической системы, однако после чрезмерно консервативного подхода 1980-х и последующих десятилетий отрасль сместилась к риск-ориентированной модели. Для предполагаемого применения необходимо определить, количественно оценить и проверить каждый критический показатель качества (CQA); у системы для инъекционных растворов они могут отличаться от требований при производстве низкомолекулярных АФИ.

Часть CQA задаётся нормативной базой: монографии USP, EP и JP для очищенной воды устанавливают, например, пределы проводимости и общего органического углерода (TOC). Давление, температура и микробиологические пределы зависят от назначения. Интенсивность мониторинга должна соответствовать риску: проводимость и TOC часто контролируют непрерывно онлайн, а микроорганизмы и нежизнеспособные частицы — периодическим отбором проб с учётом возможностей метода и последствий несоответствия.

Унаследованные системы можно включать в современный проект: доказанная история соответствия является преимуществом, и исправное, надёжное и поддерживаемое оборудование не обязательно заменять. Но прекращение поддержки клапанов, приборов и других критических деталей производителем создаёт риск для непрерывности бизнеса и служит основанием для вывода системы из эксплуатации.

Технологии поставщиков: критические системы

Allegheny Bradford производит санитарные кожухотрубные теплообменники с U-образными, прямыми и змеевиковыми трубами для фармацевтических, биотехнологических и других производств, применяя современные технологии обработки нержавеющей стали.

Модуль регулирования температуры реактора Budzar Director Series с единым теплоносителем работает в диапазоне от −85 до +200 °C и использует экологичный хладагент. Предлагаются исполнения для реакторов от 20 л до 500 галлонов, корпус из нержавеющей стали, ПЛК, регистрация и анализ трендов; самонастройка обеспечивает точность ±1 °C.

Компактная централизованная однопроходная система Mar Cor BIOPURE® LSX на основе RO-EDI производит и поддерживает валидированную воду качества WFI. Конструкция снижает капитальные и эксплуатационные затраты и энергопотребление, а автоматическая термосанитизация усиливает бактериальный контроль, уменьшает расход химикатов и простои.

Автоматическая шкафная мойка Sani-Matic PharmaCab SP соответствует ASME BPE и обеспечивает воспроизводимую валидируемую очистку лабораторной посуды, корпусов фильтров, обеспыливателей, совков, шлангов, клапанов, фитингов и других деталей. Доступны камеры SP333 — 34 × 34 × 40 дюймов, SP443 — 48 × 48 × 40 дюймов и SP444 — 48 × 52 × 48 дюймов.

Stainless Fabrication выпускает фармацевтические ёмкости из нержавеющей стали — от малых аппаратов для серийного производства до крупных резервуаров, собираемых на площадке. Компания выполняет изготовление, финишную обработку, включая электрополировку, и испытания, сертифицирована ASME и предоставляет полный комплект документации, FAT, инспекции, модернизацию и ремонт. В туре также участвовала Holloway America.

Гибкое парентеральное производство — от посевного материала до флакона

По словам Джейсона Коллинза, крупносерийных блокбастеров становится меньше, а после истечения патентов их массовый выпуск переходит к производителям дженериков. Специализированные предприятия превращаются в многопродуктовые, где смена продукта требует валидированной очистки среды и оборудования. Разборка, мойка в отдельном помещении или CIP и повторная сборка занимают время; гибкое оборудование призвано сокращать эти простои.

Биоаналоги не являются точными копиями референтных биопрепаратов: сложные производственные методы трудно воспроизвести, поэтому разработчикам нужны собственные версии процессов. Технологии, ускоряющие разработку и вывод на рынок, приобретают особое значение.

Самая крупная инвестиция парентерального объекта — линия наполнения; резервную линию обычно невозможно оправдать, поэтому основная должна работать максимально эффективно. Наряду с гибкими компонентами для крупных линий появляются небольшие модульные взаимозаменяемые установки. Несколько таких линий позволяют выпускать малые серии многих препаратов по фактическому спросу, не ожидая объёма, достаточного для большой машины.

Одноразовые компоненты прямого контакта уменьшают риск перекрёстного загрязнения и используют закрытый перенос через асептические соединители и RTP. При этом необходимо изучать экстрагируемые и выщелачиваемые вещества, желательно ещё при разработке препарата. Заказчик должен оценить качество производства расходных материалов и способность поставщика удовлетворять спрос, поскольку смена поставщика потребует новой оценки.

Многие гибкие линии используют изоляторы: локальная асептическая среда позволяет снизить требования к окружающему помещению. Изоляторы всё чаще устанавливают также в посевных лабораториях и помещениях инокуляции, уменьшая риск загрязнения на начальных критических стадиях и позволяя проектировать эти зоны на уровне чистоты окружающей производственной среды.

Технологии поставщиков: гибкое парентеральное производство

AdvantaPure производит трубки, шланги и формованные укупорочные узлы BioClosure® из платиново-отверждаемого силикона и свариваемого TPE AdvantaFlex®. Формованные одноразовые коллекторы устраняют утечки, застойные зоны и загрязнение, связанные со штуцерными соединениями. Стеновой проход AdvantaPass® обеспечивает асептический перенос нескольких линий через один портал с полной изоляцией помещений разных классов.

Система Bausch + Stroebel VarioSys® предназначена для асептического наполнения дорогостоящих парентеральных биопрепаратов. Модуль наполнения флаконов работает на полной скорости со 100%-ным IPC, а бункерно-подающий узел BZV8110 автоматически вводит компоненты через RTP, обеспечивая простой, безопасный и гибкий способ их подачи на линию.

groninger FlexPro 50 — модульная машина под ключ для асептического наполнения и укупорки малых серий. Она обрабатывает готовые к применению флаконы, картриджи и шприцы, а также флаконы навалом и в лотках; стадии могут выполняться вручную или полностью автоматически.

Платформа OPTIMA MultiUse с роботизированными средствами, высокой автоматизацией и современной транспортной системой обрабатывает флаконы, шприцы и картриджи. Она интегрируется с новейшими изоляторами Optima Pharma для защиты продукта и оператора. В туре также участвовали Pall Life Sciences и Thermo Fisher Scientific.

iCON — модульный объект под ключ

iCON стал ответом IPS и G-CON на спрос на заранее спроектированные, быстро развёртываемые объекты, сохраняющие гибкость при изменении рынка. Партнёры объединяют взаимодополняющие продукты и компетенции, стремясь создать устойчивую платформу для будущего фармацевтического производства.

Предварительное проектирование сокращает стоимость и сроки инженерной стадии, особенно при сохранении стандартной конфигурации. Чистые помещения POD и здания Butler изготавливаются на заводах параллельно, а не последовательно; монтаж, сборка и пуск на площадке идут быстрее традиционного строительства, поэтому валидация и выпуск продукции начинаются раньше. Возможность масштабировать или изменять объект дополнительно улучшает возврат инвестиций.

iCON подходит для новых и реконструируемых площадок и может размещаться внутри существующего здания с использованием центральных инженерных систем. Исследование Inceptioneering сопоставляет требования проекта с имеющимися помещениями, системами и возможностями; иногда заказчику нужен не весь объект, а только отдельные элементы платформы.

Ключевая особенность — гибридная модульность: специализированное заводское изготовление сочетается с региональными строительными ресурсами и компетенциями IPS в EPCMV и G-CON в мобильных модульных чистых помещениях.

Платформа постоянно развивается: исходное решение для моноклональных антител адаптируют к клеточной и генной терапии, непрерывному производству твёрдых форм, изолированному розливу, взвешиванию и дозированию, приготовлению растворов и моечным помещениям. Вместо неограниченной индивидуализации предлагается «опционализация» — выбор стандартизованных вариантов. В 2018 году планировалось представить ещё два-три продукта и развивать iCON как сервис с более стандартизованным процессом реализации проектов.

Технологии поставщиков: iCON

Модульные стены и потолки AES Pharma Wall поддерживают концепцию iCON, одобрены FM Global и ICC, имеют UL-кабельные каналы, встроенные двери, окна, галтели и другие заподлицо установленные элементы. Поверхности совместимы с H₂O₂ и жёсткими протоколами деконтаминации; холодная сварка ПВХ-швов исключает герметик и создаёт монолитную отделку.

G-CON и IPS представили iCON в сентябре 2017 года. Модульный биопроизводственный объект можно развернуть менее чем за год и перевести от разработки к клиническому и коммерческому производству без остановки действующих процессов.

Интегрированная модель EPCMV компании IPS охватывает весь жизненный цикл — от замысла и валидации до завершения проекта. Совместный бережливый подход устраняет потери и дублирование, контролирует качество, стоимость и график, снижает риск и сокращает путь от решения до ввода объекта.

BioReliance® End-to-End Solutions компании MilliporeSigma поддерживает как молодые биотехнологические, так и крупные биофармацевтические компании от ранней клиники до коммерческого выпуска. Опыт собственных биопроизводственных площадок, одноразовые технологии и высокопроизводительные upstream- и downstream-системы объединены с iCON для быстрого развёртывания объектов по выпуску моноклональных антител. В туре также участвовала Butler Manufacturing.

Путь к сериализации

Дэвид Буйнак пришёл в фармацевтику под влиянием отца, доктора Юджина Буйнака, почти 30 лет работавшего вирусологом Merck Research Laboratories и участвовавшего в создании вакцин против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы и гепатита B. Для развития компетенций в сериализации он изучал публикации, посещал конференции и работал в группах PhRMA и Pharmaceutical Distribution Security Alliance (PDSA), которая с 2011 года помогала Конгрессу и FDA формировать требования DSCSA.

На ранней стадии стратегии необязательно совместно проектировать всё с партнёрами цепи поставок, но их следует информировать о будущих требованиях. Каждый участник должен оценить влияние законодательства и инвестировать во внутренние системы; по мере приближения сроков сотрудничество производителей, дистрибьюторов, аптек и логистических организаций становится обязательным для бесперебойного снабжения пациентов.

Сериализация — лишь часть общей стратегии защиты продукции. Сначала единая компетентная группа должна разобраться в различающихся по странам кодах, сроках и отчётности и получить внутреннее юридическое заключение. Затем следует оценить влияние не только на оборудование линии и капитальные затраты, но и на инфраструктуру, маркировку и упаковочные процессы.

Динамичная стратегия сериализации должна учитывать все изменения, поддерживать доступ пациентов к лекарствам и соответствовать действующим и новым законам и глобально гармонизированным стандартам. Необходима поддержка высшего руководства с регулярной отчётностью о ходе работ, соответствии требованиям, стоимости и рисках.

Кросс-функциональная команда должна представлять все затронутые подразделения и иметь полномочия принимать тактические решения: владелец общей стратегии определяет, что и когда делать, а каждая площадка — как реализовать требования с учётом планов снабжения и спроса.

ИТ-инфраструктура прослеживаемости должна присваивать номера упаковкам и коробам, передавать, обменивать, хранить и направлять регуляторам данные и интегрироваться с ERP. Поставщиков интеграции, оборудования упаковочных линий и облачных хранилищ нужно привлекать заранее: устройства сериализации относительно доступны, но этикетировочные и картонажные машины дороги и имеют длительный срок поставки.

Технологии поставщиков: сериализация

Adents предоставляет независимые комплексные решения сериализации и прослеживаемости уровней 1–5 для контрактных производителей и крупных фармацевтических компаний; их можно интегрировать с другими рыночными системами.

Antares Vision предлагает пакет под ключ от устройств уровня 1 до межсистемного обмена компании уровня 4. Экосистема ATS Four объединяет архитектуру Antares Track System в масштабируемое и экономичное решение с широкой совместимостью.

Компактная система METTLER TOLEDO T2620 выполняет полную сериализацию картонных пачек по требованиям американского Drug Supply Chain Security Act, европейской Falsified Medicines Directive и другим правилам Track & Trace. Стандартизованную установку можно быстро встроить в действующую линию с минимальной остановкой производства.

OPTEL GROUP охватывает поштучную сериализацию, агрегацию, управление данными, отчётность и складские процессы для фармацевтики, медицинских изделий, здравоохранения, агропищевой отрасли и природных ресурсов.

WIPOTEC-OCS TQS-SP-Bottle упрощает сериализацию и агрегацию лекарств во флаконах. Встроенный HMI, интуитивное ПО и 360-градусный массив твердотельных камер обеспечивают прослеживаемость без дополнительного вспомогательного кода, а контролируемая подача сериализованных флаконов оператору снижает ошибки ручной агрегации.