Вебинар: высокая степень локализации процессов лиофилизации

Скотт также рассматривает долговечность и рабочие характеристики одноразовых изоляторов. Данные суррогатных испытаний и исследований локализации подтверждают, что такие системы защищают и операторов, и продукт. В ответах на вопросы аудитории обсуждаются экологическая устойчивость, способы утилизации и роль средств индивидуальной защиты (СИЗ). Вебинар показывает, как решения ILC Dover в области containment повышают гибкость, безопасность и экономическую эффективность фармацевтического производства.

Высокая степень локализации процессов лиофилизации

Стенограмма

Введение

[Кайл] 0:03 — Доброе утро или добрый день — в зависимости от того, откуда вы к нам присоединились. Добро пожаловать на сегодняшний вебинар.

Меня зовут Кайл из Business Review, и я буду ведущим сегодняшнего вебинара. Мы рады приветствовать ILC Dover, представляющую вебинар «Высокий уровень локализации при лиофилизации».

Наш приглашённый докладчик — Скотт Паттерсон, вице-президент по технической поддержке фармацевтического и биофармацевтического направлений.

Передаю слово Скотту Паттерсону.

[Скотт Паттерсон] 1:00 — Спасибо, Кайл. Ещё раз приветствую всех участников нашего вебинара.

Тема сегодняшнего вебинара — «Высокий уровень локализации при лиофилизации». Мы сосредоточимся на применении технологии одноразовых изоляторов для процессов с высоким уровнем локализации.

Обзор программы

[Скотт Паттерсон] 1:27 — Сегодня мы рассмотрим несколько аспектов процессов с высокой степенью локализации, начав с задач, возникающих при оснащении лиофилизатора системой containment.

На примере одноразового решения мы наглядно покажем, как устроена эта технология.

Изоляционная технология может защищать продукт, операторов, окружающую среду или технологическую зону. Мы разберём эти задачи и покажем несколько реальных решений для лиофилизаторов и конкретных систем локализации.

При высокой степени локализации особенно важны технологии безопасного ввода и вывода материалов. Мы рассмотрим варианты переноса, а затем преимущества одноразовых систем: меньший объём работ по очистке и её валидации и связанное с этим снижение затрат.

Типичные проблемы лиофилизатора

[Скотт Паттерсон] 2:38 — Перед нами типичная лиофилизационная система. Главный вопрос — как обеспечить её локализацию?

В показанной конструкции дверь должна свободно открываться и закрываться. Чаще всего систему containment приходится адаптировать к уже установленному лиофилизатору, поэтому значительную часть работ выполняют на площадке. Для новых установок подход к интеграции системы высокой степени локализации в целом тот же.

Ключевая задача — сохранить дверь внутри локализованной зоны на всём протяжении её хода. Не менее важна эргономика: оператор должен удобно и безопасно перемещать лотки и работать с продуктом.

Критическое значение имеют и точки переноса, к которым мы вернёмся далее. При этом конструкции лиофилизаторов существенно различаются.

Показанная модель проще многополочного лиофилизатора с предыдущего слайда. Так называемая «дверца для пиццы» удобнее: все лотки перемещают через одну точку на одной высоте.

Далее мы увидим как очень сложную крупную установку, так и небольшие лиофилизаторы, для которых применяются иные подходы к containment.

Базовая концепция одноразового изолятора

[Скотт Паттерсон] 4:23 — Перед вами базовая концепция локализации лиофилизатора с помощью одноразового изолятора.

На фотографии справа показана близкая по устройству установка — лотковая сушилка, применяемая при производстве фармацевтических АФИ. Задача та же: имеется несколько лотков и дверь, которую необходимо открывать и закрывать.

Операторы выполняют операции через перчаточные порты. Обратите внимание на положение оператора: он стоит под углом 90 градусов к фронтальной плоскости одноразового изолятора.

Это подчёркивает эргономичность решения и свободу движений оператора. При локализации лиофилизатора особенно важно обеспечить удобное перемещение и работу с лотками.

Краткая история гибких систем containment

[Скотт Паттерсон] 5:46 — Кратко остановимся на истории гибких систем containment и single-use systems: эта технология далеко не нова.

Одноразовые системы начали применять в 1997 году. Компания Eli Lilly столкнулась с ростом активности разрабатываемых соединений и необходимостью усиливать локализацию для защиты операторов и окружающей среды.

Первоначально главной задачей была защита операторов от воздействия сильнодействующих соединений. Одновременно Eli Lilly учитывала высокую стоимость жёсткостенных изоляторов, кабин с ламинарным потоком, разъёмных поворотных клапанов и аналогичного оборудования.

Таким образом, первичной целью оставалась безопасность оператора, а второй — контроль затрат. Гибкие одноразовые системы высокой степени локализации внедрялись как в химический синтез, так и в производство твёрдых пероральных лекарственных форм.

Технология применяется уже более 20 лет и хорошо себя зарекомендовала. Однако с 1997 года, когда одноразовые решения начали использовать для процессов с высокой степенью локализации, требования существенно изменились.

В 1997 году эталоном считалась эффективность containment ниже 1 мкг/м³. Сегодня типичное целевое значение значительно ниже 0,1 мкг/м³, то есть 100 нг/м³. Уже обсуждаются проекты с целевыми показателями на уровне пикограммов.

Локализация при нештатном развитии процесса

[Скотт Паттерсон] 8:29 — При проектировании containment необходимо исходить из того, что процесс может отклониться от штатного режима.

В идеальном процессе лиофилизации локализация практически не потребовалась бы. В лиофилизатор поступает жидкий продукт, поэтому риск воздействия при обращении с ним очень низок.

Например, жидкий продукт находится в закрытом флаконе под пробкой. После лиофилизации он также должен выйти из установки в закрытом укупоренном флаконе.

На практике процесс не всегда идёт по плану, и возможны нештатные ситуации.

Флакон может упасть или разбиться внутри лиофилизатора. После сублимационной сушки продукт представляет собой твёрдое вещество, частицы которого способны перейти в воздух и создать риск воздействия на оператора и окружающую среду.

Система containment позволяет контролировать последствия таких нештатных ситуаций. Для этого проводят оценку рисков в соответствии с принципами управления рисками ICH Q9.

Поэтому при оценке риска работы с продуктом в лиофилизаторе анализируют возможные отказы и отклонения. Систему containment проектируют с учётом конкретных рисков, выявленных в ходе такой оценки.

Возможности одноразового изолятора

[Скотт Паттерсон] 10:31 — Какие задачи решает одноразовый изолятор?

При загрузке лиофилизатора он прежде всего защищает продукт. Хотя продукт должен находиться в закрытой таре, его необходимо оградить от загрязнений, поступающих из помещения или от операторов.

Итак, вначале мы защищаем продукт. После лиофилизации сильнодействующее соединение уже находится в твёрдой, а не жидкой форме, и система должна защищать оператора от воздействия этого вещества.

Во многих случаях давление в изоляторе регулируют: на этапе загрузки может применяться положительное давление, а на этапе выгрузки — отрицательное.

При этом необходимо обеспечить такую эргономику системы containment, чтобы оператор мог работать удобно и безопасно.

С точки зрения эргономики барьерная система ограниченного доступа (RABS) или обычное чистое помещение нередко удобнее изолятора. Однако они не дают всех преимуществ полноценной изоляционной технологии.

Использование чистого помещения как средства containment противоречит современному принципу локализации опасности как можно ближе к источнику.

Работа в чистом помещении без инженерных средств containment, с опорой только на СИЗ, может казаться оператору проще, но такой подход сопряжён с высоким риском.

Эргономические недостатки жёсткостенных изоляторов

[Скотт Паттерсон] 12:47 — Жёсткостенные изоляторы создают хорошо известные эргономические трудности.

Вспомним первый пример: оператор мог свободно работать, располагаясь под углом 90 градусов к одноразовому изолятору. Даже при соблюдении передовой практики проектирования жёсткостенной системы — с макетированием и имитацией операций, с учётом роста операторов, длины рук и других антропометрических параметров — результат не всегда удобен.

Поэтому эргономика таких систем нередко остаётся неудовлетворительной.

Кроме того, со временем может измениться отдельная операция или весь набор требований к процессу внутри изолятора.

Одноразовые системы помогают решить обе задачи.

Во-первых, гибкая оболочка с перчаточными портами обеспечивает оператору большую свободу движений.

Эластичные поддерживающие шнуры позволяют перемещать гибкую оболочку вслед за руками оператора и сохранять полный диапазон движений. Благодаря этому одноразовые гибкостенные системы сводят к минимуму типичные эргономические ограничения изоляторов.

Во-вторых, может измениться отдельная операция, весь процесс, продукт или набор действий внутри изолятора.

Single-use system легко адаптировать: после применения изолятор утилизируют, а следующую оболочку изготавливают уже с необходимыми изменениями.

В жёсткостенном изоляторе изменение или перенос перчаточного порта обходится очень дорого и требует повторной валидации.

Таким образом, важнейшие преимущества одноразовой системы — эргономика и возможность быстро адаптировать конструкцию.

На видео показана эргономика одноразовой системы: оператор загружает порошок в систему измельчения, а за процессом можно наблюдать через стенку изолятора.

Прозрачная гибкая оболочка обеспечивает хороший обзор рабочей зоны. Оператор может собрать материал из мешка и без затруднений загрузить его в оборудование внутри изолятора.

Как видно, оболочка практически не ограничивает его движения.

Именно это преимущество мы подчёркиваем: эргономика может быть почти такой же, как при работе без изоляционной системы.

Этот пример показывает, насколько свободно оператор может двигаться и выполнять необходимые манипуляции с материалом.

На видео отчётливо видна пыль, образующаяся при пересыпании порошка.

Несмотря на это, одноразовый изолятор способен обеспечить эффективность containment на уровне нанограммов.

Даже при значительном количестве видимого взвешенного порошка локализация сохраняется.

Перейдём к следующему видео.

Теперь вернёмся к лиофилизатору и одной из наиболее сложных задач.

Этот пример можно условно назвать «не пытайтесь повторить самостоятельно»: из-за размеров установки и конструкции двери обеспечить containment здесь особенно трудно.

Дверь очень велика, а лотки расположены высоко, что осложняет работу оператора.

После сушки оператор должен извлечь лоток из лиофилизатора и перенести его в шкаф с ламинарным потоком для последующих операций.

При такой стратегии основным средством защиты оператора служат СИЗ.

Фактически роль первичного средства containment выполняет помещение, после чего лотки помещают в шкаф с ламинарным потоком.

Экспериментальная концепция одноразового изолятора

[Скотт Паттерсон] 17:50 — Для этого сложного применения мы разработали показанное на схеме нестандартное решение. Оно наглядно демонстрирует, насколько гибко можно адаптировать одноразовую технологию.

Несмотря на сложность системы, принцип нагляден: оператор находится в кабине, полностью отделяющей его от процесса, и через перчаточные порты извлекает лотки из лиофилизатора.

Вы видите серию перчаток с обеих сторон, особенно с правой стороны оператора, где он может повернуть и передать лоток другому оператору. Этот оператор затем поместит его на стол позади первого оператора.

Последовательность остаётся прежней: лотки извлекают из лиофилизатора, перемещают в зону последующей обработки и разгружают. Однако все операции выполняются внутри изолятора, без опоры на СИЗ или помещение как на основное средство containment.

Конструкции лиофилизаторов различаются. Предыдущий пример был особенно сложным: очень большая дверь и несколько лотков на неудобной для оператора высоте.

Более простой пример слева — небольшой лабораторный лиофилизатор. Вероятно, операция даже не относится к cGMP, однако заказчику требовалась локализация на случай нештатной ситуации.

Справа показан предельно простой изолятор без активного поддержания положительного или отрицательного давления. Его статичная оболочка удерживает материал, который при аварии мог бы попасть в помещение.

Это простая конструкция, полностью отвечающая поставленной задаче.

Следующий пример несколько крупнее и сопоставим с пилотной установкой для выпуска клинического материала: лиофилизатор с дверью и несколькими лотками.

Для него создана аналогичная одноразовая система со статичной оболочкой. Даже если процесс не ведётся в среде cGMP, изолятор обеспечивает containment при нештатной ситуации.

В правом нижнем углу схемы показана система bag-in/bag-out — одна из технологий переноса, которые мы сейчас кратко рассмотрим.

Вопрос для голосования

[Кайл] 20:56 — Спасибо, Скотт. Пришло время для нашего первого опроса.

Вопрос: стали бы вы применять одноразовый изолятор в асептическом процессе, чтобы снизить риск переноса частиц или бионагрузки?

Вариант ответа: мы уже применяем одноразовые изоляторы в таких процессах.

Вариант ответа: мы повторно используем и стерилизуем одноразовые изоляторы.

Вариант ответа: мы не применяем одноразовые изоляторы.

Вариант ответа: сейчас мы не применяем одноразовые изделия, но готовы рассмотреть такую возможность.

[Кайл] Пока участники отвечают, Скотт, прокомментируйте, пожалуйста, этот вопрос.

[Скотт Паттерсон] 21:46 — Асептическое производство — одно из растущих направлений отрасли. Лиофилизацию часто требуется проводить в асептических условиях, поэтому эта тема особенно актуальна.

Здесь одновременно нужны containment и асептические условия, а также контроль загрязнения и частиц. Интересно наблюдать, какие инженерные средства выбирают разные компании для таких процессов.

[Кайл] 22:30 — Посмотрим на результаты.

[Скотт Паттерсон] 22:48 — Ответы распределились довольно равномерно.

[Кайл] 22:55 — Скотт, вы ожидали такого результата?

[Скотт Паттерсон] 22:59 — Да. И в асептическом производстве, и при выборе технологии традиционно основным решением были жёсткостенные изоляторы.

Среда внутри изолятора

[Скотт Паттерсон] 23:19 — Продолжим обзор решений containment для лиофилизаторов. Теперь от процесса вне cGMP мы переходим к изолятору с контролируемой внутренней средой, например класса A или B. Она не обязательно является асептической, но обеспечивает требуемую чистоту рабочей зоны.

При лиофилизации обычно применяют положительное давление и воздухообмен через HEPA-фильтры, добиваясь концентрации частиц вплоть до уровня класса A. Небольшой перепад давления между изолятором и помещением позволяет поддерживать контролируемую чистую среду внутри.

Это следующий уровень по сравнению со статичными оболочками из предыдущих примеров, которые не обязательно обеспечивают условия GMP для продукта.

Следующий шаг — создание асептических условий внутри одноразового изолятора. Асептическая сторона в изоляторах для лиофилизации встречается всё чаще; для биодеконтаминации, в частности, применяют пары пероксида водорода (VHP).

Система, поддерживающая положительное давление, также обеспечивает циркуляцию воздуха во время цикла VHP, последующей аэрации и остальных этапов подготовки асептической среды.

Одноразовый изолятор достаточно прочен для нескольких циклов, но для снижения риска перекрёстного загрязнения его можно действительно использовать однократно и затем утилизировать.

Ключевая роль технологий переноса в локализации

[Скотт Паттерсон] 25:48 — Технологии переноса играют ключевую роль в containment. Локализовать сам процесс относительно просто, однако продукт необходимо безопасно вводить в систему и выводить из неё.

Выбор технологии зависит от следующего этапа процесса: куда поступит материал из лиофилизатора и потребуется ли containment при дальнейшем переносе. Для жидкого продукта этому иногда уделяют меньше внимания. Важны также размеры и масса перемещаемых предметов.

Необходимо определить, нужен ли при переносе асептический контроль и требуется ли сохранять стерильность при вводе в изолятор и выводе из него. Один из наиболее распространённых вариантов — порт быстрого переноса (RTP). Слева показан простой одноразовый гибкий изолятор с RTP.

Как и в жёсткостенной системе, альфа-фланец постоянно установлен на изоляторе. Контейнеры для ввода и вывода продукта оснащены бета-фланцем, который соединяется с альфа-фланцем. Такое многоразовое соединение позволяет выполнять несколько переносов.

Внизу справа показан BetaBag. Он сочетает преимущества RTP, включая возможность асептического переноса, с одноразовой гибкой конструкцией пакета. BetaBag компактен и удобен в обращении.

Другой вариант — передаточный шлюз, широко применяемый в жёсткостенных изоляторах, как показано справа. Материал герметично помещают в небольшую камеру, после чего внутреннюю дверь открывают и забирают предмет. Слева тот же принцип реализован в одноразовой гибкой системе; для ввода и вывода материала используются застёжки-молнии.

Это функциональная технология, но размер и масса переносимых предметов ограничены. Передаточные камеры изоляторов обычно невелики, поэтому крупный тяжёлый предмет трудно перемещать, особенно когда изнутри его можно удерживать лишь одной перчаткой.

При многократном использовании передаточного шлюза требуется осторожность: каждое открытие во внешнюю среду создаёт риск воздействия, который необходимо оценить.

Следующий вариант — система bag-in/bag-out, изначально одноразовая технология. Она эффективна для крупногабаритных предметов и почти не увеличивает площадь изоляционной системы. Слева видно продолжение оболочки одноразового изолятора — присоединённый к ней гибкий рукав.

На центральном снимке порошок перемещают в рукав. Затем рукав герметично запечатывают и отделяют от системы containment, например обжимом. После этого материал можно передать на следующую операцию.

Преимущество перед передаточным шлюзом состоит в том, что наружная поверхность рукава не находилась внутри локализованной зоны и остаётся чистой. Операторы могут безопасно обращаться с отделённым рукавом снаружи. Герметизация с последующим обжимом исключает открытый контакт продукта с окружающей средой и риск воздействия.

Наконец, рассмотрим разъёмный поворотный клапан (split butterfly valve, SBV). Он совмещает высокую степень локализации с переносом материала; некоторые современные системы подходят и для асептических переносов.

На слайде SBV соединён с пластиковой бутылью. Ограничение таких клапанов связано с проходным сечением: при открытии одна или, как здесь, две соединённые заслонки остаются в центре потока.

Поэтому 6-дюймовый SBV не даёт свободного прохода диаметром 6 дюймов: заслонка делит сечение на два полумесяца. Технология подходит для определённых переносов, но размер прохода и расположенная в центре пластина могут ограничивать её применение.

Снижение валидации очистки и экономия затрат

[Скотт Паттерсон] 32:11 — Теперь рассмотрим валидацию очистки применительно к лиофилизации и связанную с ней экономию.

На следующих слайдах мы сравним одноразовый и жёсткостенный изоляторы. Аналогичный анализ можно провести для других технологий, используемых при лиофилизации, включая RABS и обычное чистое помещение.

В таком анализе учитывают энергозатраты, обслуживание HEPA-фильтров и помещений, мониторинг и очистку чистой комнаты, очистку и обслуживание RABS, а также расход СИЗ — особенно если чистое помещение служит основным средством containment.

Мы не только оценим стоимость СИЗ, но и время, необходимое для одевания и связанных с этим видов деятельности.

Сейчас ограничимся кратким сравнением одноразового и жёсткостенного изоляторов.

[Кайл] 33:20 — Второй вопрос для голосования.

Снижает ли применение одноразовых изделий объём работ по валидации очистки в ваших процессах?

Вариант ответа: мы не используем одноразовые изделия в своих процессах.

Вариант ответа: одноразовые изделия доказали свою эффективность в наших процессах.

Нет, одноразовые изделия всё равно приходится очищать.

[Кайл] Скотт, прокомментируйте, пожалуйста, этот вопрос.

[Скотт Паттерсон] 34:06 — Это интересная тема, и каждая компания, особенно её служба качества, принимает собственное решение.

Подходы к применению одноразовых изделий и оценке очистки различаются: иногда достаточно дезактивации перед удалением, иногда требуется полноценная очистка.

Службы качества разных компаний используют разные стратегии. Многое зависит от того, как конкретная компания применительно к конкретному процессу трактует требования к очистке одноразовых изделий.

[Кайл] 34:45 — Посмотрим на результаты. Скотт, что вы отметили бы?

[Скотт Паттерсон] 34:57 — Большинство участников считают одноразовые изделия эффективными.

Это ещё раз подтверждает, что одноразовая технология не нова, хотя спектр процессов, в которых её применяют, продолжает значительно расширяться.

Сегодня одноразовые системы внедряются в самых разных технологических процессах.

[Кайл] 35:31 — Хорошо, очень хорошо. Перейдем к заключительной части вебинара.

Руководство по поверхностям, не контактирующим с продуктом, но расположенным рядом с открытым продуктом

[Скотт Паттерсон] 35:44 — Вернёмся к очистке. В недавней публикации Parenteral Drug Association (PDA) отраслевые эксперты обсуждают классификацию поверхностей, не контактирующих с продуктом.

Традиционно поверхность однозначно относят либо к контактирующей, либо к не контактирующей с продуктом.

В публикации PDA вводится понятие косвенного контакта: речь идёт о поверхностях, расположенных в непосредственной близости от открытого продукта. Это более содержательная категория, чем простое бинарное деление.

Такое определение напрямую применимо к лиофилизаторам.

Лотки и внутренние поверхности лиофилизатора технически не соприкасаются с продуктом, но находятся рядом с потенциально открытым продуктом. Если пробка выйдет из горлышка или произойдёт аналогичное событие, переносимые воздухом частицы действительно могут попасть в продукт.

Поэтому поверхности лиофилизатора и сопряжённой с ним изоляционной системы необходимо очищать, чтобы предотвратить перекрёстное загрязнение.

Формально поверхности изолятора не контактируют с продуктом, однако они находятся в непосредственной близости от потенциально открытого продукта.

Согласно руководству, к ним следует применять требования, сопоставимые с требованиями к контактирующим поверхностям, включая валидированные методы очистки.

Одноразовый изолятор сокращает продолжительность и стоимость очистки

[Скотт Паттерсон] 37:55 — Рассмотрим практические последствия. Многоразовые поверхности лиофилизатора из нержавеющей стали необходимо очищать.

Для применяемой изоляционной системы ситуация принципиально иная.

На изображении представлены практически одинаковые по назначению изоляторы для одного и того же процесса: внизу слева — жёсткостенный, в центре — гибкий. Гибкий вариант был специально разработан для валидационных серий и последующего выпуска партий продукта.

Разница в объёме очистки очевидна. У жёсткостенного изолятора площадь очищаемых поверхностей составляет около 20 000 квадратных дюймов, причём сюда не включены перчатки — одни из наиболее сложных для очистки элементов.

Одноразовый изолятор после применения удаляют. Может потребоваться небольшое смачивание или подготовка к демонтажу, но полноценная очистка практически исключается.

Вместе с очисткой исключаются соответствующие СОП и связанные с ними валидационные процедуры, что даёт существенное преимущество.

Есть и ещё одно преимущество перед жёсткостенной технологией. Для лиофилизационных изоляторов всё чаще проводят испытания перчаток и общей целостности жёсткостенной системы, что требует отдельной СОП.

Одноразовую сборку можно испытать на целостность на заводе до отправки заказчику. Это сокращает число СОП, объём валидации и связанные расходы.

Всё это снижает затраты и риски, а также повышает эффективность эксплуатации оборудования.

Главное преимущество одноразовой технологии — возможность удалить систему вместо её очистки, тем самым существенно снизив затраты и повысив общую эффективность.

Данные стандартизированных испытаний

[Скотт Паттерсон] 40:24 — Необходимо также оценить рабочие характеристики одноразовой технологии.

Как было показано ранее, современные проекты containment могут иметь целевой показатель эффективности на уровне 100 нг/м³.

Однако данные по containment при лиофилизации встречаются почти так же редко, как снежный человек.

Получить такие данные сложно. Оценки на реальных активных продуктах проводят нечасто; обычно применяют суррогатные испытания, но сам процесс лиофилизации трудно воспроизвести.

Лиофилизация начинается с жидкого продукта, и при штатном процессе воздействия на оператора не происходит. На этом этапе риск невелик, а изолятор прежде всего защищает продукт от внешних загрязнений, включая микроорганизмы.

После лиофилизации появляется риск загрязнения и воздействия переносимых воздухом частиц; именно тогда изоляция становится критически важной. Но такой сценарий сложно корректно имитировать при испытании.

Корректно воспроизвести такой процесс в испытательных условиях и собрать репрезентативные данные крайне сложно. Поэтому дать окончательную оценку эффективности изолятора непосредственно при лиофилизации затруднительно.

Поэтому мы опираемся на данные аналогичных процессов. Для исследований containment обычно применяют протокол ISPE SMEPAC; сопоставимые наборы данных позволяют получить высокую степень уверенности.

Именно в этом состоит назначение испытаний SMEPAC: подтвердить с высокой степенью уверенности, что система containment обеспечит требуемые характеристики.

Результаты испытаний и справочные данные

[Скотт Паттерсон] 42:35 — В качестве примера рассмотрим данные испытаний одноразового изолятора для взвешивания и дозирования.

При взвешивании и дозировании продукт обрабатывают в открытом виде. В данном испытании использовали порошок-суррогат, частицы которого переходили в воздух.

Очевидно, что операторов необходимо изолировать от процесса. Ключевой показатель выделен в центре слайда золотистой рамкой.

Внутри изолятора измеряли концентрацию взвешенного в воздухе вещества. Система работала под отрицательным давлением; на вытяжном фильтре концентрация продукта составила 506 мкг/м³.

Таким образом, внутри действительно присутствовала значительная аэрозольная нагрузка. При этом изолятор прошёл испытание с требованием к эффективности containment ниже 60 нг/м³.

По результатам статистического анализа изолятор отвечал всем установленным требованиям.

Такие наборы данных компенсируют нехватку сведений непосредственно по лиофилизаторам. Результаты для сопоставимых процессов и сценариев позволяют с высокой степенью уверенности заключить, что изоляционная технология сохранит эффективность даже в неблагоприятных условиях.

Уверенность особенно высока, когда, как в данном примере, испытание подтверждает наличие измеримой аэрозольной нагрузки внутри системы.

Стоимостные преимущества одноразовых систем перед жёсткостенными

[Скотт Паттерсон] 44:15 — Сравним затраты на одноразовую и жёсткостенную системы.

Прямой анализ охватывает капитальные затраты (CapEx) и операционные расходы (OpEx).

Кратко остановимся на ключевых выводах.

Капитальные затраты на проект с одноразовой системой обычно составляют не более 20% стоимости жёсткостенного изолятора. Экономия CapEx весьма значительна.

Одноразовую систему также удаётся внедрить значительно быстрее. Проектирование занимает меньше времени, а потребность в детальной макетной проработке снижается, поскольку гибкую систему легче адаптировать к операторам; изменения можно внести даже после первоначального ввода изолятора в эксплуатацию.

Срок реализации проекта, а также продолжительность пусконаладочных и валидационных работ значительно сокращаются, что дополнительно снижает CapEx.

Можно возразить, что одноразовые расходные материалы приходится регулярно закупать. Однако корректное сравнение должно учитывать стоимость очистки жёсткостенного изолятора и стоимость удаления одноразового.

В некоторых реализованных проектах заказчик после завершения процесса удаляет изолятор, устанавливает новую гибкую оболочку и уже через несколько часов готов запускать другой продукт. Для жёсткостенного изолятора такая скорость недостижима из-за валидации очистки, времени ожидания и других обязательных процедур.

Помимо измеримых CapEx и OpEx, следует учитывать снижение рисков.

Одноразовый изолятор прежде всего снижает риск перекрёстного загрязнения. На многоразовых поверхностях всегда возможно удержание — неполное удаление остатков продукта при очистке.

В лиофилизации поверхности без прямого контакта, но расположенные рядом с открытым продуктом, следует рассматривать как потенциально контактирующие. Необходимо исключить перенос остаточного порошка из партии 1 в партию 2 или из продукта A в продукт B.

Одноразовая технология устраняет целый ряд таких рисков: загрязнённую систему дезактивируют, после чего изолятор удаляют.

Вопросы и ответы

[Кайл] 47:55 — Большое спасибо. Начнём с вопроса: гибкий изолятор рассчитан строго на одно применение или его можно использовать несколько раз?

[Скотт Паттерсон] 48:11 — Да, этот вопрос возникает часто, поскольку после использования изолятор выглядит совершенно новым.

Правильно спроектированная гибкая система достаточно надёжна для многих операций. Вопрос в другом: зачем очищать её, если можно сопоставить стоимость очистки и утилизации и одновременно учесть риск перекрёстного загрязнения?

Преобладающий отраслевой подход — однократное применение с последующей утилизацией, позволяющее избежать затрат и рисков, связанных с очисткой.

Это решение не связано с недостаточной прочностью: качественный изолятор из подходящих материалов способен выдержать множество производственных серий.

[Кайл] 49:16 — Как утилизируют одноразовый изолятор и можно ли считать эту технологию экологически устойчивой?

[Скотт Паттерсон] 49:22 — Обычный способ утилизации одноразовой системы — сжигание; типичный изолятор изготовлен из гибкого материала на основе полиэтилена.

Чем выше активность вещества, тем вероятнее выбор сжигания. Полиэтилен допускает контролируемое сжигание без образования проблемных продуктов горения.

В зависимости от характера загрязнения и находившегося внутри материала возможна также утилизация на полигоне.

Экологическая устойчивость — важная и активно исследуемая тема в биофармацевтике: отрасль использует тысячи тонн одноразовых изделий, и необходимо понимать, что происходит с ними после применения.

Исследования показывают, что очистка с большим расходом воды, растворителей и энергии создаёт значительный поток отходов. Загрязнённую воду нередко также направляют на термическое обезвреживание.

По данным исследований, применение и сжигание одноразового изделия может быть экологичнее, чем получение воды для инъекций (WFI), её использование и загрязнение при очистке с последующей обработкой или уничтожением образовавшихся отходов.

Всё больше исследований подтверждает экологические преимущества одноразовых систем.

[Кайл] 51:06 — Требуются ли операторам СИЗ при работе с изолятором?

[Скотт Паттерсон] 51:14 — Мы много работаем с заказчиками по этому вопросу. Решение зависит от политики компании и её требований безопасности.

Учитываются также восприятие риска сотрудниками и приемлемый для них уровень защиты.

Решающую роль играют объективные данные.

Некоторые наши заказчики начинали с полного комплекта СИЗ, включая респираторы с принудительной подачей очищенного воздуха (PAPR). После обучения персонала, мониторинга и накопления данных они смогли снизить требуемый уровень СИЗ.

Требования к СИЗ можно снижать поэтапно. Обычно компании начинают с полного комплекта, чтобы минимизировать риск, а затем сокращают его по мере накопления подтверждающих данных.

Некоторые компании выбирают принцип двойной защиты: изоляционная технология обеспечивает безопасность помещения и оператора, а СИЗ остаются дополнительным защитным барьером.

[Кайл] 53:03 — Как дезактивируют гибкий изолятор после выгрузки лиофилизированного продукта?

[Скотт Паттерсон] 53:10 — Метод выбирают в зависимости от свойств конкретного соединения.

Иногда достаточно смочить внутренние поверхности водой из распылительной насадки или флакона. Некоторые компании применяют растворители или проводят полноценную очистку.

Одноразовые полиэтиленовые изоляторы, как правило, устойчивы к растворителям. Если для дезактивации или разрушения действующего вещества нужен растворитель, его можно распылить внутри оболочки.

Растворитель удерживают внутри изолятора либо сливают. Последующее безопасное удаление изолятора предотвращает воздействие на операторов и помещение.

[Кайл] 54:28 — На этом наше время истекло. Большое спасибо Скотту за содержательную презентацию и ILC Dover за поддержку этой сессии.