Разработка одноразовой изоляторной системы класса A для асептического розлива и финишных операций

Жёсткостенные изоляторы из нержавеющей стали успешно применяются в отрасли уже несколько десятилетий. Гибкоплёночные системы используют в асептическом производстве с 1970-х годов, однако обычно они сочетали камеры и модули воздушного потока из нержавеющей стали с гибкоплёночным интерфейсом для оператора.

В этой статье рассматривается, как Solo Containment (Solo) разработала полностью одноразовую систему асептической изоляции.

Отправной точкой для создания этой системы стал запрос французской CDMO на разработку недорогого асептического изолятора для ручного розлива малых серий (500–1000 единиц) во флаконы, шприцы или картриджи.

Спецификация требований пользователя (URS) включала следующие положения:

Отсутствие портов RTP/DPTE.

Две рабочие камеры: для подготовки флаконов и для их наполнения и укупоривания.

Термосвариваемый выход с непрерывным лайнером для сохранения стерильности продукта при выгрузке.

Достижение класса чистоты ISO 5 в одноразовом изоляторе при выходе на рабочий режим не более чем за 30 минут.

Непрерывный контроль аэрозольных частиц и давления в каждой рабочей камере.

Поставка всей системы в гамма-облучённом виде.

Возможность адаптации системы под конкретную партию, включая требуемые коммуникации для розлива и фильтрации.

Первые прототипы представляли собой систему с малым расходом воздуха: сжатый воздух подавался через асептические фильтрующие капсулы. Для снижения концентрации частиц до уровня ISO 5 требовалось несколько дней продувки, а любое движение перчаточных рукавов вызывало её резкий рост. Стало ясно, что необходим более интенсивный воздушный поток. В январе 2017 года команда Solo изготовила полномасштабный макет такой системы. В прототипе панельные HEPA-фильтры установили в верхней и нижней панелях гибкой оболочки; средняя скорость вертикального потока составляла 0,45 м/с. При такой компоновке концентрация частиц снижалась от фонового уровня помещения до требований ISO 5 практически мгновенно.

После подтверждения расчётных характеристик однонаправленного воздушного потока команда Solo приступила к разработке способа интеграции крупных HEPA-фильтров в одноразовую гибкоплёночную оболочку.

В окончательной, впоследствии запатентованной конструкции над и под HEPA-фильтрами установили стационарные вентиляционные решётки, а одноразовые фильтрующие панели герметизировали прокладками. Постоянными оставались рама из нержавеющей стали, вентиляторы, регуляторы скорости потока и рабочий стол; с продуктом контактировала сменная гибкоплёночная оболочка. Даже на прототипах её можно было быстро заменить без инструментов.

К июню 2017 года французской CDMO поставили полностью работоспособную раму из нержавеющей стали и несколько гамма-облучённых оболочек для асептического производства. На площадке доработали эксплуатационные протоколы и методику валидации партий, после чего в одноразовом гибкоплёночном изоляторе изготовили первую в мире клиническую партию.

Одноразовую систему Mk I удалось довести от концепции до работоспособного прототипа за исключительно короткий срок. Она отвечала основным требованиям URS, однако несколько элементов нуждались в доработке:

1. HEPA-панели были неразъёмно встроены в оболочку. Если одна из них не проходила испытание целостности методом DOP при заводских приёмочных испытаниях (FAT), заменить только неисправный фильтр было невозможно и приходилось браковать всю оболочку.

2. Существовал риск повреждения при перевозке как на предприятие подрядчика по гамма-облучению, так и конечному пользователю: готовая двухкамерная оболочка с четырьмя HEPA-панелями могла весить до 40 кг.

3. Конструкция не позволяла ежедневно проводить испытание оболочки на герметичность методом падения давления перед началом работы.

Поэтому была начата программа дальнейшей разработки с учётом требований Приложения 1 к GMP ЕС.

Разработка Mk II (soloPURE)

В первую очередь переработали способ крепления и герметизации HEPA-панелей в гибкой оболочке. Испытания новой системы показали, что повреждённый HEPA-фильтр можно заменить за несколько минут в любой момент до гамма-облучения.

Новая система крепления HEPA представляет собой четырёхболтовый фланец, расположенный снаружи гибкой оболочки; такое решение снижает риск повреждений при перевозке и перемещении на площадке. Solo также разработала транспортировочную плиту-кондуктор, которая удерживает четыре HEPA-фильтра на безопасном расстоянии друг от друга в вертикальном положении. Высота собранного узла соответствует ограничениям европейских подрядчиков по гамма-облучению, поэтому стерильную оболочку в тройной упаковке можно доставить непосредственно конечному пользователю.

После снятия узла с транспортного поддона ту же плиту-кондуктор используют, чтобы безопасно провести хрупкую оболочку через шлюзы в помещение асептического производства.

Модернизированное крепление HEPA-фильтров позволило использовать простую герметизирующую пластину и регулярно испытывать оболочку методом падения давления в соответствии с Приложением 1 к GMP ЕС.

В исходной версии органы управления и средства контроля давления soloPURE были ручными; впоследствии предусматривалось обновление с поддержкой требований GAMP 5.

Одноразовая система soloPURE хорошо подходит для ручного розлива малых серий, в том числе орфанных препаратов и ATMP. Однако некоторым ранним клиентам требовались автоматический розлив и укупоривание флаконов или даже интерфейс с лиофилизатором.

Для этих задач требуется значительно больший рабочий объём, поэтому панельные HEPA-фильтры системы soloPURE заменили традиционной потолочной решёткой с гелевым уплотнением. Конструкция Solo отчасти похожа на классические гибкоплёночные асептические изоляторы: она сочетает компоненты из нержавеющей стали и гибкоплёночное решение. Многие конструктивные особенности soloPURE перенесли на более крупную модульную платформу soloUNI, включая однонаправленный воздушный поток от стены к стене, рабочую поверхность из перфорированной нержавеющей стали грузоподъёмностью до 200 кг и санитарную обработку VHP-циклом заказчика.

SoloUNI может применяться для малогабаритных линий розлива шприцев, интерфейсов лиофилизаторов и операций с твёрдыми веществами, например дозирования, экструзии и розлива порошка.

Преимущества гибкоплёночной асептической изоляции

Платформа заинтересовала и производителей высокоскоростных автоматизированных линий розлива. Один из вариантов soloUNI оснащается вытяжными воздуховодами из нержавеющей стали с малой рециркуляцией, что позволяет полностью удалять большой объём однонаправленного воздушного потока, проходящего над современной роботизированной машиной розлива и укупоривания.

За три года инженерная группа Solo Containment поставила несколько таких асептических изоляторных систем заказчикам в Европе и США. Основные преимущества гибкоплёночной технологии:

Значительно меньшая стоимость по сравнению с жёсткостенными изоляторами из нержавеющей стали

Более быстрая доставка

Возможность легко добавлять и перемещать перчаточные порты и другие интерфейсы доступа при изменении процесса

Отсутствие необходимости в валидации очистки для soloPURE или существенное сокращение её объёма для гибридных систем благодаря замене гибкой оболочки после каждой производственной кампании

Гибкоплёночные системы стоят значительно дешевле жёсткостенных изоляторов, быстрее поставляются и позволяют легко менять расположение перчаточных портов и других интерфейсов при изменении процесса. В soloPURE валидация очистки устраняется, а в гибридных системах существенно сокращается, поскольку гибкую оболочку можно заменить после завершения кампании.