Снижение риска перекрёстной контаминации с помощью одноразовых изоляторов

Методы определения предела обнаружения (LoD) совершенствуются, поэтому допустимые уровни остаточных загрязнений можно снижать, дополнительно уменьшая риск перекрёстной контаминации из-за остатков на технологическом оборудовании и в устройствах локализации.

Протоколы, необходимые для достижения установленных пределов очистки, становятся всё сложнее. Поверхности изолятора увеличивают общий объём работ, а доступ к ним нередко эргономически затруднён. Одноразовый изолятор в таких условиях даёт существенные экономические преимущества: снижает затраты и риск перекрёстной контаминации по сравнению с традиционными жёсткостенными системами.

Одноразовые решения применяются в фармацевтической промышленности более 20 лет, и число установленных систем продолжает расти. Изначально основной вопрос заключался в том, способны ли они обеспечивать требуемую локализацию при работе с HPAPI. Для подтверждения эффективности ILC Dover собрала данные промышленно-гигиенических исследований на десятках установок. Результаты показали, что одноразовая технология пригодна не только для временных задач, но и для постоянного применения.

Сегодня многие фармацевтические компании используют одноразовые системы как основное инженерное средство локализации. Испытания таких изоляторов показали концентрации в воздухе менее 50,0 нг/м³. В исследовании процесса влажной грануляции с последующей сушкой в лотках концентрация при работе каждой системы, включая перенос материала из гранулятора в сушилку, составляла менее 6,0 нг/м³.

Эти показатели сопоставимы с результатами кабин с нисходящим воздушным потоком и жёсткостенных изоляторов под отрицательным давлением. Как и в любой системе локализации, наибольший риск воздействия возникает при передаче продукта и инструментов внутрь изолятора и наружу, поэтому правильный выбор передаточных устройств имеет решающее значение.

В таблице 1 исходного материала приведены результаты испытаний различных процессов по протоколу SMEPAC.

После подтверждения эффективности оболочки становятся очевидны экономические преимущества одноразового изолятора. Например, при взвешивании и дозировании лекарственной субстанции его капитальные и эксплуатационные затраты значительно ниже, чем у жёсткостенной системы.

На рисунке 1 исходного материала показан типовой одноразовый изолятор ILC Dover. Его капитальная стоимость составляет не более четверти стоимости сопоставимой жёсткостенной системы.

В приведённом примере используется изолятор без активного регулирования давления, однако правила работы многих компаний требуют отрицательного давления при обращении с HPAPI. В этом случае изолятор ILC Dover можно оснастить системой JetVent™ из линейки модульного оборудования управления процессом (MPC). JetVent™ непрерывно поддерживает отрицательное давление и компенсирует его колебания. При нарушении герметичности вентиляторно-фильтровальный блок увеличивает расход воздуха, сохраняя разрежение, а система управления подаёт оператору звуковой сигнал.

Экономия и снижение риска перекрёстной контаминации начинаются с сокращения площади очищаемых поверхностей. Типовой дозировочный изолятор шириной 60 дюймов, глубиной 30 дюймов и высотой 40 дюймов имеет общую площадь внутренних поверхностей 10 800 квадратных дюймов. Каждую из них необходимо очистить до утверждённого предела; при этом простой расчёт площади даже не учитывает такие сложные для очистки элементы, как перчатки.

Использование одноразового изолятора позволяет практически отказаться от очистки: всю оболочку утилизируют вместо тщательной мойки и последующей проверки жёсткостенной системы. Перчатки непосредственно контактируют с продуктом и в многоразовой системе требуют особенно тщательной очистки и контроля. В одноразовом изоляторе перчатка соединена с плёночным рукавом и пластиковой манжетой; весь узел утилизируют вместе с оболочкой. Такая конструкция исключает применение моющих средств и остатки продукта, способные загрязнить следующее соединение.

Шестисторонняя оболочка типа «баллон» компании ILC Dover, показанная на рисунке 1, исключает очистку всей внутренней поверхности изолятора, кроме возможных участков в точках передачи. Это резко сокращает продолжительность очистки и связанный с ней риск. Передаточные соединения герметизируют и разъединяют с помощью технологии CrimpLoc™, а воздух из изолятора выпускают через HEPA-фильтры, после чего одноразовая оболочка готова к утилизации.

В некоторых случаях применяют пятисторонний одноразовый изолятор с рабочей поверхностью из нержавеющей стали. Специальное краевое уплотнение (trim seal) герметично крепит гибкую оболочку к стальной поверхности. Для безопасного демонтажа в изолятор встроена распылительная трубка: она смачивает внутренние поверхности, после чего оболочку можно безопасно снять.

При исследовании этой системы в Японии контролировали концентрацию вещества в зоне дыхания (OBZ) персонала, выполнявшего очистку, а также анализировали смывы с пола на остаточное загрязнение. Целевые показатели локализации были достигнуты при монтаже, эксплуатации и утилизации системы; одновременно существенно сократилось время очистки.

После работы со многими фармацевтическими веществами простой промывки водой недостаточно: требуются растворители и моющие средства, что повышает сложность и стоимость процесса. Уже на первом этапе образуются жидкие отходы, содержащие АФИ и требующие специальной обработки и утилизации. Некоторые растворители могут химически воздействовать на нержавеющую сталь и изменять шероховатость её поверхности.

При изготовлении технологического оборудования из нержавеющей стали строго нормируют шероховатость поверхностей, контактирующих с продуктом. Эксплуатация и многократная очистка могут увеличивать шероховатость и затруднять последующую мойку: частицы продукта задерживаются в неровностях и царапинах, повышая риск остаточного загрязнения. Одноразовые изоляторы ILC Dover изготовлены из плёнки ArmorFlex, специально разработанной для фармацевтической промышленности с учётом требований пользователей.

ArmorFlex® представляет собой специальную композицию полиэтиленовых полимеров, образующую высокопрочную плёнку. Применяемая в одноразовых изоляторах плёнка ArmorFlex® 113 выдерживает удлинение более 500 % до разрушения, поэтому риск повреждения гибкой стенки крайне мал. Материал также устойчив к растворителям и потому предпочтительнее менее стойких материалов, например полиуретана. Для подтверждения химической стойкости и сохранения физических свойств ArmorFlex® испытали погружением в типичные растворители фармацевтического производства по применимым стандартам ASTM.

Необходимость совершенствовать очистку и снижать риск перекрёстной контаминации отражена во многих нормативных и отраслевых документах, включая требования FDA к GMP, Приложение 1 к GMP ЕС, ICH Q9 и ISPE RiskMaPP. Риск-ориентированный подход учитывает, что даже длительная очистка не гарантирует абсолютного отсутствия остатков на поверхности.

К очистке можно применить ту же иерархию мер управления риском, что и к локализации: прежде всего следует рассматривать устранение источника опасности. Отказ от очистки одноразовых компонентов или существенное сокращение очищаемой части системы снижает риск. Одноразовые изоляторы обеспечивают требуемую локализацию HPAPI и одновременно уменьшают затраты и риски, связанные с очисткой.

– Скотт Паттерсон — вице-президент ILC Dover по коммерческим продажам.