Высокая эффективность локализации и экономия благодаря технологии одноразовых изоляторов

Технология одноразового изолятора

Тенденция к повышению активности лекарственных субстанций вызывает потребность в более совершенных методах очистки для снижения риска перекрёстной контаминации. Методы определения предела обнаружения (LOD) совершенствуются, поэтому пределы очистки можно снижать, дополнительно уменьшая риск перекрёстной контаминации вследствие остатков на технологическом оборудовании и устройствах локализации. Протоколы очистки для достижения установленного предела становятся всё сложнее. В изоляторных технологиях поверхности изолятора увеличивают общий объём работ по очистке, которая часто также эргономически затруднена. Именно здесь одноразовый изолятор обеспечивает значительные экономические преимущества, снижает затраты и риск перекрёстной контаминации по сравнению с традиционными жёсткостенными изоляторами.

Требуемая эффективность локализации должна быть подтверждена

Фармацевтическая отрасль применяет одноразовые решения уже более 20 лет, и число установок продолжает расти. Главные критерии — эффективность локализации и соблюдение пределов профессиональной экспозиции при работе с высокоактивными фармацевтическими субстанциями (HPAPI). ILC Dover собирает данные десятков установок с привлечением различных специалистов по промышленной гигиене, чтобы подтвердить возможности одноразовых систем. Раньше их считали лишь временным решением до ввода постоянной системы локализации, но теперь большинство фармацевтических компаний использует одноразовые технологии как основную инженерную меру контроля.

Для одноразовых изоляторов зарегистрированы концентрации в воздухе менее 50,0 нг/м³. В исследовании процесса влажной грануляции и сушки в лотках концентрация для каждой системы, в том числе при переносе продукта из гранулятора в сушилку, составляла менее 5,0 нг/м³. Такое подтверждение эффективности особенно важно по мере ужесточения отраслевых рекомендаций и нормативных требований. В 2018 году статистическая методология EN 689, применяемая в SMEPAC, изменила требования к размеру выборки: ранее три пробы при оценке локализации допускали результат на уровне 25 % от CPT, а пересмотренный стандарт EN 689:2018 снизил допустимый уровень до 10 % от CPT. Это отражает риск работы с HPAPI и недопустимость опоры на малую выборку в таком риск-ориентированном анализе.

Результаты одноразовых изоляторов выгодно отличаются от кабин с нисходящим потоком и жёсткостенных систем отрицательного давления. Как и в любой изоляторной системе, наибольший риск экспозиции возникает при переносе продуктов и инструментов внутрь и наружу, поэтому правильный выбор способа переноса критически важен. На диаграмме 1 сведены данные испытаний SMEPAC для различных процессов.

Диаграмма 1. Сводная информация о решениях гибкой локализации

После подтверждения эффективности локализации можно оценить экономические преимущества одноразового изолятора. При взвешивании и дозировании лекарственной субстанции его капитальные и эксплуатационные затраты значительно ниже, чем у жёсткостенной системы. Типовой одноразовый изолятор ILC Dover, показанный на рисунке 1, стоит не более четверти сопоставимой жёсткостенной системы.

Рисунок 1. Типичный одноразовый изолятор для взвешивания и дозирования.

В примере показан изолятор со статическим давлением, однако правила локализации и результаты анализа риска во многих компаниях требуют работы с HPAPI под отрицательным давлением. Тогда изолятор ILC Dover подключают к JetVent™ из модульной системы управления процессом (MPC). JetVent™ непрерывно контролирует и регулирует отрицательное давление внутри оболочки. Даже при нарушении герметичности вентиляторно-фильтровальный модуль сохраняет направленный внутрь поток воздуха; обнаружив отклонение, система автоматически увеличивает расход и подаёт оператору звуковой сигнал.

Экономические преимущества одноразового решения: очистка и валидация

Экономия и снижение риска перекрёстной контаминации становятся очевидны при расчёте площади поверхности. Типичный изолятор для дозирования имеет размеры 60 × 30 × 40 дюймов и общую площадь поверхности 10 800 кв. дюймов. Всю эту поверхность необходимо очистить и подтвердить соблюдение валидированного предела остаточного загрязнения. Причём простой расчёт площади не учитывает наиболее сложные для очистки участки, включая перчатки.

Одноразовый изолятор практически устраняет необходимость такой очистки: всю «коробку» утилизируют вместо трудоёмкой очистки и валидации жёсткостенной системы. Перчатки непосредственно контактируют с продуктом и в обычном изоляторе требуют тщательной очистки и контроля. В одноразовой системе перчатки соединены с плёночными рукавами и пластиковыми манжетами; весь узел утилизируют вместе с изолятором. Тем самым конструкция исключает очистку и риск остатка продукта, способного загрязнить следующую серию.

Шестисторонняя конструкция типа «баллон» практически полностью исключает очищаемые поверхности, кроме возможных точек переноса. Их герметизируют и отделяют технологией CrimpLoc™, а воздух из изолятора выпускают через HEPA-фильтры, после чего оболочка готова к утилизации. В пятистороннем варианте гибкую оболочку специальным уплотнением крепят к рабочей поверхности из нержавеющей стали. Для безопасного снятия в изолятор встраивают распылительную трубку для смачивания на месте. В японском исследовании при снятии такой системы контролировали зону дыхания операторов (OBZ) и брали смывы с пола. Целевой показатель эффективности локализации был соблюдён на всех этапах — при установке, эксплуатации и утилизации, — а время очистки существенно сократилось.

После обработки многих фармацевтических веществ простого ополаскивания водой недостаточно: применяются растворители и моющие средства, создающие дополнительные затраты и потоки отходов. Особенно на начальной стадии промывные жидкости содержат АФИ и требуют специального обращения и утилизации. Некоторые растворители химически воздействуют на нержавеющую сталь и изменяют шероховатость поверхности. После многократной очистки поверхность может стать грубее и труднее очищаться, а в царапинах способны задерживаться частицы, вновь создавая риск контаминации.

Одноразовый изолятор ILC Dover изготовлен из плёнки ArmorFlex®, разработанной специально для фармацевтического рынка с учётом требований заказчиков. ArmorFlex® представляет собой высокопрочную смесь полиэтиленовых полимеров. Используемая в одноразовых изоляторах плёнка ArmorFlex® 113 выдерживает удлинение более 500 % до разрушения, поэтому риск разрыва гибкой стенки крайне мал. Материал выбрали также за более высокую стойкость к растворителям по сравнению, например, с полиуретаном. Испытания погружением в типичные для фармацевтического производства растворители по наиболее строгому применимому стандарту ASTM подтвердили сохранение стойкости и физических свойств.

Заключение

Необходимость совершенствовать очистку и снижать риск перекрёстной контаминации отражена в руководствах FDA по GMP, Приложении 1 к GMP ЕС, ICH Q9 и ISPE RiskMaPP. Данные показывают, что абсолютно чистой поверхности добиться невозможно независимо от продолжительности очистки. По аналогии с иерархией мер локализации можно выстроить иерархию очистки: исключение или существенное сокращение очистки самой системы локализации устраняет либо уменьшает опасность. Одноразовые изоляторы соответствуют современным целевым показателям локализации HPAPI и одновременно снижают затраты и риски, связанные с очисткой.