ADC и локализация сильнодействующих веществ

Резюме

ILC Dover обладает большим опытом поставки и испытаний гибкоплёночных систем локализации опасных АФИ. После присоединения Solo Containment этот опыт дополнили компетенции в оценке опасностей и рисков, проектировании интерфейсов и разработке стандартных операционных процедур (СОП). Так сформировалась комплексная модель обеспечения безопасности на протяжении всего жизненного цикла, обеспечивающая высокий уровень защиты операторов при использовании одноразовых гибкоплёночных систем.

Краткая история

Ещё в 1989 году Мартин Райдер из Solo Containment изучал системы мониторинга производственной среды, способные давать оперативные сведения о потенциальной экспозиции при различных фармацевтических операциях и об эффективности систем локализации.

Первое исследование показало, что общепринятый в 1989 году гравиметрический отбор проб содержащейся в воздухе пыли недостаточно чувствителен для оценки локализации. Этот метод подходил для контроля обычной промышленной пыли, но не для значительно более низких концентраций фармацевтических веществ.

Поэтому разработали метод с ацетаминофеном в качестве суррогата АФИ и анализом всего фильтра методом ВЭЖХ после его растворения. Предел количественного определения составил 0,090 ± 0,002 мкг/м³ при доверительной вероятности 95 %. Метод в течение пяти дней применяли при испытаниях камеры дозирования порошка одновременно с мониторингом аэрозоля в реальном времени. Результаты выявили заметные различия экспозиции между группами операторов, а оперативный мониторинг показал резкий рост мгновенной экспозиции, когда оператор наклонялся внутрь бочки с порошком.

Испытания 1989 года наглядно показали: физическое разделение оператора и порошка АФИ является ключом к снижению профессиональной экспозиции. Последующие исследования подтвердили положительное влияние правильно расположенных барьеров, подъёмников бочек и защитных экранов в системах локализации с направленным воздушным потоком.

Программы испытаний 1989 и 1991 годов также подчеркнули значение организации рабочего места и СОП. К 1997 году автор совместно с британским Институтом инженеров-химиков (IChemE) участвовал в подготовке руководства по проектированию систем локализации. Эта работа показала, что устойчивое и воспроизводимое соблюдение пределов профессиональной экспозиции в фармацевтике зависит как от технического оснащения, так и от процедур и действий персонала.

Система обеспечения безопасности на протяжении всего жизненного цикла

Метод ILC Dover рассматривает все аспекты конкретного фармацевтического процесса и включает восемь этапов: 1) оценка процесса; 2) качество, заложенное при проектировании (QbD); 3) обеспечение качества изготовления; 4) заводские приёмочные испытания (FAT); 5) испытания эффективности локализации; 6) автоматическое испытание на падение давления перед каждым рабочим циклом; 7) устранение необходимости очистки; 8) утилизация загрязнённой оболочки.

Этап 1. Оценка процесса

На первом этапе сведения заказчика о требуемой эффективности локализации и токсичности продукта используют для определения уровня опасности. Учитывают массу переносимого порошка, его пылимость и энергию операции: например, отбор проб относится к низкоэнергетическим операциям, а измельчение или выгрузка из мягкого контейнера большой вместимости (bulk bag/FIBC) — к высокоэнергетическим.

В совокупности эти данные определяют риск конкретной операции. ILC Dover и Solo Containment располагают обширной базой результатов испытаний различных конструкций гибкоплёночных изоляторов, что позволяет сопоставить конфигурацию изолятора с оценкой процесса.

Работа с материалом низкой активности при CPT (целевом показателе эффективности локализации) < 10 мкг/м³, даже при высокой пылимости и массе переноса до 10 кг, получает оценку процесса 25. Для неё подходит простой гибкоплёночный изолятор при атмосферном давлении. Если при той же массе и операции использовать более опасный АФИ с CPT < 1,0 мкг/м³, оценка возрастает до 40. Тогда система должна работать под отрицательным давлением и иметь входной и выходной HEPA-фильтры H14 и сигнализацию падения давления.

Для сверхвысокоактивного материала, например цитотоксина, переносимая масса обычно меньше, поскольку дозируют малые количества. При CPT < 0,01 мкг/м³ и массе пылящего материала < 0,5 кг оценка процесса возрастает до 60. Требуются отрицательное давление, два последовательно установленных выходных HEPA-фильтра H14, сигнализация падения давления и автоматическое испытание оболочки на герметичность по падению давления перед каждым рабочим циклом. С учётом высокой активности такого материала разработан полностью одноразовый изолятор без контактирующих с HPAPI деталей из нержавеющей стали. По окончании кампании оболочку можно сложить под действием вакуума вместе с установленными HEPA-фильтрами.

Чем выше оценка процесса, тем больше мер предусматривают для снижения рисков, связанных с ошибками в СОП и нештатными условиями. Определяющим принципом остаётся защита оператора даже при неблагоприятном развитии событий.

Примеры оценки процесса: открытая работа с сильно пылящим материалом массой до 10 кг при CPT < 10 мкг/м³ — оценка 25, простой гибкий изолятор при атмосферном давлении; та же операция при CPT < 1 мкг/м³ — оценка 40, гибкий изолятор под отрицательным давлением. Отбор проб малого количества материала (< 0,5 кг) получает оценку 19 при CPT < 10 мкг/м³ и 28 при CPT < 1 мкг/м³. Дозирование сильно пылящего материала массой до 10 кг при CPT < 0,1 мкг/м³ получает оценку 50, а дозирование менее 0,5 кг при CPT < 0,01 мкг/м³ — оценку 60; требуются отрицательное давление, двухступенчатая выходная HEPA-фильтрация, сигнализация низкого давления и автоматическое испытание на падение давления. Алгоритм ILC Dover Process Score сопоставляет характеристики изолятора с профилем опасностей и рисков, подготовленным службой охраны труда, промышленной безопасности и окружающей среды (EHS) заказчика.

Этап 2. Качество, заложенное при проектировании

Чёткое определение ожиданий и всех требований процесса необходимо, чтобы система с первого раза обеспечила заданные характеристики в соответствии с принципом Quality by Design (QbD). Учитывают планировку помещения, доступ персонала и подачу материалов, масштаб операции, интерфейсы оборудования, размеры контейнеров и удаление отходов.

Для сложных проектов проводят инженерное исследование, готовят эскизные решения и нередко создают полномасштабный эргономический макет. Для более простых процессов используют анкету ILC Dover по локализации отдельно или вместе со спецификацией требований пользователя (URS). Все стороны должны согласовать конструкцию изолятора, порядок работы и ограничения применения, чтобы однозначно определить процедуры, технические требования и рабочие характеристики. В рамках QbD заказчик утверждает эти критические параметры до начала детального проектирования.

Этап 3. Обеспечение качества изготовления

На этом этапе используют опыт ILC Dover в разработке и изготовлении изделий из высокотехнологичных гибких материалов, накопленный с 1937 года. Среди них — скафандр для первой высадки на Луну и его последующие модификации для выходов в открытый космос с Международной космической станции. Знание гибких материалов, производственных методов и испытаний продукции легло в основу одноразовых решений для фармацевтического производства.

С самого начала безопасность оператора и ограничение экспозиции к фармацевтическим субстанциям были основными требованиями.

Для безопасной работы с порошками сильнодействующих препаратов прежде всего требовалась гибкая плёнка с высокими физико-механическими характеристиками, соответствующая международным требованиям к материалам, контактирующим с продуктом. Так было создано семейство плёнок ArmorFlex®; его продолжают развивать с учётом меняющихся нормативных требований и появления полимеров с улучшенными свойствами.

После создания подходящей плёнки потребовались производственные процессы, обеспечивающие качество и воспроизводимость. Компьютерное управление раскроем гарантирует одинаковую геометрию свариваемых деталей, а при сварке автоматически контролируются время и температура каждого шва. Автоматизация также позволяет одному оператору обслуживать несколько рабочих станций.

Сочетание высокой степени автоматизации и работы квалифицированных операторов обеспечивает качество изготовления, а испытание целостности подтверждает надлежащую работу системы локализации.

При проверке целостности изделие создают под положительным давлением и отслеживают его изменение. ILC Dover разработала полностью автоматизированный протокол и стенд, на котором изделия испытывают при давлении, в 10–20 раз превышающем обычное рабочее. Ежегодно на оборудовании под управлением ПЛК проверяют тысячи оболочек. Несмотря на крайне низкую долю отказов, контроль целостности остаётся обязательной частью обеспечения безопасности на протяжении всего жизненного цикла.

Этап 4. Заводские приёмочные испытания

Заводские приёмочные испытания (FAT) продолжают работу, начатую при инженерном исследовании, подготовке URS и обследовании площадки, и опираются на утверждённый заказчиком производственный чертёж и техническую спецификацию.

FAT позволяют заказчику подтвердить соответствие всех размеров, компонентов, операций и целостности фильтров заказу и проектному заданию. До ввода системы в эксплуатацию на площадке изготовителя удобно внести последние изменения, в том числе улучшить эргономику.

Для материалов очень высокой активности (оценка процесса 50+) разработка подробных процедур во время FAT снижает риск нестандартных операций, в частности снятия загрязнённой оболочки, а также помогает правильно установить и испытать новую оболочку.

FAT позволяют персоналу ознакомиться с системой, всеми рабочими функциями и заменой оболочки, разработать действия при тревогах и отклонениях и заранее отработать наихудшие сценарии.

Этап 5. Испытания эффективности локализации

ILC Dover проводит оценку по Руководству ISPE по надлежащей практике, максимально точно воспроизводя реальный рабочий цикл. Испытание должно повторять применяемые заказчиком способы переноса и объёмы материала, а пылимость суррогата — по возможности соответствовать пылимости продукта.

Продолжительность испытания должна соответствовать реальной операции, а результаты следует представлять по отдельным задачам, не маскируя кратковременные выбросы усреднением по времени (TWA). В отличие от жёсткостенного изолятора из нержавеющей стали гибкоплёночная оболочка является одноразовой или заменяемой, поэтому её целостность необходимо контролировать на протяжении всего жизненного цикла.

Точки отбора проб выбирают с учётом конкретной системы и операции. Обычно контролируют зону дыхания каждого оператора, загрузочный порт, интерфейс бочки, выходы отходов и продукта, зону плечевого кольца при замене перчатки, а также нештатные сценарии: отключение питания, имитацию разрыва оболочки, удаление загрязнённого оборудования и утилизацию. ILC Dover заранее согласует параметры с рабочей группой заказчика, чтобы до испытаний подготовить надёжный протокол и отрепетировать разработанные при FAT процедуры.

Этап 6. Автоматическое испытание на падение давления перед каждым рабочим циклом

Почему это важно?

При целевых концентрациях на уровне нг/м³ и соответствующем усложнении системы локализации необходимо подтверждать безопасность после каждой установки новой оболочки. Быстрый способ сделать это — испытание изолятора на падение давления.

Обнаруживает ли испытание на падение давления мельчайшие отверстия в плёнке?

Если потеря давления в гибкой оболочке не превышает 25 Па за 90 секунд, система считается герметичной и безопасной.

Интервал 90 секунд примерно втрое превышает время, необходимое модулю автоматического управления (ACM) ILC Dover, чтобы обнаружить снижение разрежения в гибком изоляторе и компенсировать его увеличением частоты вращения вентилятора.

При работе с высокоопасными АФИ или HPAPI оператор запускает испытание одной кнопкой. Если результат положительный, производство можно продолжать. При отрицательном результате устанавливают причину, при необходимости заменяют оболочку и повторяют проверку: без успешного испытания работа запрещена.

Этап 7. Отказ от очистки

Для контрактных разработчиков и производителей (CDMO), работающих с разными препаратами и сериями заказчиков, устранение очистки повышает безопасность за счёт исключения случайной экспозиции, сокращает время замены оболочки и устраняет затраты на валидацию очистки.

Главная цель — исключить профессиональную экспозицию, но отказ от очистки также облегчает контроль качества и соблюдение нормативных требований. Как и в других областях фармацевтического и биофармацевтического производства, переход к одноразовым технологиям даёт сразу несколько преимуществ.

Если из серии в серию обрабатывают один и тот же материал, а оценка процесса невысока и соответствует низкому уровню опасности, очистка деталей изолятора может не представлять существенной проблемы.

Этап 8. Утилизация загрязнённой оболочки

При высокой оценке процесса и очень низком CPT безопасное удаление сильно загрязнённой гибкоплёночной оболочки становится важнейшим этапом жизненного цикла.

Принцип QbD предусматривает заблаговременное планирование всех операций. Если риск профессиональной экспозиции при утилизации загрязнённой оболочки учтён ещё при проектировании изолятора, большинство связанных с ним опасностей можно устранить конструктивно.

Для этого применяют полностью герметичную шестистороннюю оболочку. Входной и выходной HEPA-фильтры остаются присоединёнными к ней, а вакуумный вентилятор складывает загрязнённую оболочку в плоский герметичный пакет на рабочей поверхности из нержавеющей стали.

Разбирать систему, дважды перевязывать и отрезать рукава не требуется. Принципы QbD позволяют выполнить большинство или все интерфейсные порты и соединения одноразовыми, сократить время установки и утилизации оболочки и исключить операции, способные привести к случайной профессиональной экспозиции.

Заключение

Система ILC Dover представляет собой важный шаг к устойчивой защите операторов на протяжении всего жизненного цикла. При выборе решения компания опирается на токсикологические данные и паспорта безопасности (SDS), предоставленные специалистами заказчика по охране труда, промышленной безопасности и окружающей среде (EHS). Цель подхода — подобрать наилучшее решение по локализации для конкретного процесса.

Ссылки

Питер Х. Гоф, апрель 1991 г.: испытание эффективности трёх конфигураций камеры дозирования с точки зрения защиты оператора и пылезащиты.

Н. Херст, 2002 г.: «Системы локализации. Руководство IChemE по проектированию».

Н. Г. Кокер, 1999 г.: оценка уровня защиты, обеспечиваемого барьерным изолятором с технологией выгрузки.