Вебинар: измельчение и микронизация фармацевтических порошков в условиях высокой локализации

Вебинар: измельчение и микронизация фармацевтических порошков в условиях высокой локализации

Спикеры объясняют преимущества одноразовых изоляторов и роль ACM в стабильном поддержании локализации, управлении параметрами процесса и снижении рисков. Вебинар представляет решения ILC Dover, предназначенные для повышения уровня локализации и безопасного обращения с высокоактивными соединениями.

Измельчение и микронизация фармацевтических порошков в условиях высокой локализации

Стенограмма

Введение

[Спикер] 0:05 — Сегодня мы официально представляем на североамериканском рынке модуль управления атмосферой — новейшее дополнение к портфелю ILC Dover, повышающее эффективность любой системы гибкого изолятора ArmorFlex®. Этот модуль представляет собой модернизированную версию ранее выпускавшегося струйного вентиляционного устройства; решение формата plug-and-play автоматически управляет параметрами процесса и давлением внутри гибкого изолятора.

Продукт был переработан специально для североамериканского рынка, при этом эквивалентные модели доступны в Европе и Азии. Далее подробно рассмотрены рабочие характеристики модуля управления атмосферой.

[Пол Бенто] 1:07 — Доброе утро или добрый день — в зависимости от того, откуда вы присоединились. Благодарю всех за участие в вебинаре ILC Dover. Компания ILC Dover — мировой лидер в проектировании и производстве специализированных гибких защитных решений для критически важных применений в аэрокосмической и фармацевтической отраслях.

Меня зовут Пол Бенто. Сегодняшняя сессия посвящена измельчению и микронизации фармацевтических порошков в условиях высокой локализации. Производство препаратов, содержащих микронизированные порошки, растёт, особенно в сегментах ингаляционных и инъекционных лекарственных форм. Типичный размер частиц составляет от 2 до 20 мкм, поэтому их надёжная локализация представляет серьёзную задачу.

Основное внимание мы уделим сухой микронизации, выполняемой механическим измельчением, например в конических или молотковых мельницах, либо в струйных мельницах за счёт энергии газового потока. Микронизацию применяют на разных стадиях — от химического синтеза до производства твёрдых пероральных лекарственных форм. Процесс энергоёмок и нередко создаёт избыточное давление внутри оборудования. С учётом всё более широкого применения сильнодействующих препаратов это означает высокий риск воздействия на производственный персонал.

В ходе вебинара мы покажем, как одноразовые технологии локализации позволяют без существенных сложностей модернизировать действующие процессы. В новых проектах эта технология уже стала стандартным инструментом: она сокращает затраты и сроки, а также упрощает и ускоряет масштабирование.

Основной докладчик — Скотт Паттерсон, вице-президент по технической поддержке фармацевтического и биофармацевтического направлений. Он работает в ILC Dover более 14 лет и руководит инновационными разработками одноразовых технологий локализации для фармацевтической и биофармацевтической промышленности. К нему присоединится Дэвид Хоуз, менеджер по разработке продуктов и нового бизнеса. Дэвид обладает обширным опытом обращения с порошками и расскажет о снижении рисков с помощью модуля управления атмосферой.

Скотт, передаю вам слово.

Программа вебинара

[Скотт Паттерсон] 4:01 — Спасибо и добро пожаловать на заключительную часть виртуальной выставки ILC Dover. Сегодняшняя тема — измельчение и микронизация фармацевтических порошков в условиях высокого уровня локализации. Программа посвящена системам измельчения и микронизации, а также задачам локализации для каждого типа оборудования.

Сначала мы оценим критические факторы, способные повлиять на эффективность локализации. Затем разберём первый практический пример комбинированного процесса высокой локализации, в котором FIBC DoverPac® обеспечивает подачу материала в мельницу Comil и его отвод после измельчения.

Мы рассмотрим преимущества гибких одноразовых систем для уменьшения размера частиц, измельчения и микронизации, а затем второе тематическое исследование с применением модуля управления атмосферой, который создаёт отрицательное давление в изоляторе для таких операций. Наконец, обсудим, какого уровня локализации можно достичь с помощью гибких систем локализации.

Задачи локализации для разных типов мельниц

[Скотт Паттерсон] 5:04 — Одна из основных задач при локализации систем уменьшения размера частиц связана с воздушным потоком. Оборудование бывает разным: от низкоэнергетических осциллирующих и конических мельниц до более энергоёмких молотковых мельниц типа FitzMill, штифтовых и струйных мельниц и микронизаторов. В низкоэнергетических мельницах объём воздухообмена во время процесса меньше. В FitzMill, штифтовых мельницах и микронизаторах приходится отводить значительно больший объём воздуха, что усложняет локализацию.

Технологический газ необходимо подавать и отводить, не загрязняя помещение и не допуская выброса частиц. Дополнительная сложность связана с размером частиц. В низкоэнергетических осциллирующих и конических мельницах обрабатывается преимущественно гранулированный материал с более крупной фракцией. Высокоэнергетические мельницы образуют мелкодисперсный порошок, способный переходить во взвешенное состояние и потому более трудный для локализации.

Эти исходные факторы учитывают уже на ранней стадии проектирования локализации для системы уменьшения размера частиц. Такие решения нередко считают сложными, поэтому на практике возникает зависимость от СИЗ или вентиляционных мер — местной вытяжной вентиляции либо кабин с нисходящим потоком.

Однако в иерархии мер управления, применяемой NIOSH в США и аналогичными органами в Европе и Азии, СИЗ находятся на нижнем уровне. Это наименее эффективный и наименее предпочтительный способ контроля воздействия в фармацевтическом процессе.

На вершине иерархии находятся устранение опасности и её замещение. В рассматриваемом случае опасным фактором является сама фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат, поэтому заменить его невозможно: он составляет предмет процесса. Между этими уровнями находятся инженерно-технические меры, физически отделяющие персонал от опасности. Именно им посвящена значительная часть презентации.

Основной принцип — локализовать продукт у источника. Не следует допускать попадания фармацевтических веществ в атмосферу: локализация при измельчении и микронизации защищает операторов и окружающую среду.

Далее рассмотрим причины сложности решений с жёсткими долговечными изоляторами. Уже установка тяжёлой мельницы через дверной проём требует значительных усилий одного или двух операторов. В результате оборудование нередко приходится стационарно встраивать в изолятор, как показано на верхнем правом изображении.

Такая стационарная система занимает ценную производственную площадь и плохо поддаётся перемещению. Поэтому локализацию процесса измельчения считают сложной задачей. Модернизация действующих мельниц, если речь не идёт о лабораторном оборудовании, также может быть весьма трудоёмкой; при этом необходимо учитывать условия работы операторов.

В отдельных случаях доступ для операторов ограничен, а эргономика неудовлетворительна. Следует также предусмотреть завершающую очистку и техническое обслуживание. В крупных изоляторах это особенно сложно из-за множества очищаемых поверхностей: очистке подлежит не только технологическое оборудование, но и сам изолятор.

При оценке рисков для действующего или нового процесса уменьшения размера частиц обычно используют блок-схему ICH Q9 — принятую в фармацевтической отрасли методологию управления рисками для качества.

Вначале определяют целевой показатель эффективности локализации. Он не сводится к OEL, ориентированному на защиту оператора. Необходимо учитывать протокол отбора проб: при уменьшении размера частиц проб обычно много, поэтому важна и частота их отбора.

Следует установить, обладает ли порошок низкой минимальной энергией воспламенения (MIE) и требуется ли инертизация. Это усложняет процесс: помимо управления газообменом может потребоваться подача азота для создания безопасной атмосферы при работе с порошками с низкой MIE.

При проектировании локализации всегда рассматривают весь маршрут порошка: откуда он поступает, какой процесс предшествует измельчению и куда продукт направляется после него. Особое внимание уделяют контактирующим с продуктом материалам гибкой системы и подтверждению их соответствия нормативным требованиям.

Необходимо оценивать и материалы, не контактирующие с продуктом, в частности их совместимость с растворителями. Не менее важна эргономика: система локализации должна быть простой и удобной, а порядок работы оператора — как можно меньше отличаться от привычного процесса без барьерной системы.

Критические факторы эффективности локализации

[Скотт Паттерсон] 10:56 — Затем оценивают сам продукт. Какой объём порошка предстоит обрабатывать? В лабораторной или опытно-промышленной установке это может быть 1, 2 или 3 кг, тогда как в производственной серии — сотни килограммов. Ключевыми характеристиками являются текучесть, пылимость и хрупкость материала. Порошки различаются по текучести и содержанию влаги; это влияет на конструкцию системы локализации и на необходимость вмешательства при нарушении потока.

Выбор оборудования зависит от требуемой степени измельчения: достаточно ли низкоэнергетической мельницы или для получения более тонкого, микронизированного порошка нужна высокоэнергетическая. В любой системе локализации необходимо определить способы загрузки и выгрузки продукта. Его могут подавать и отводить в барабанах, бункерах или мягких контейнерах большой вместимости. Эти операции влияют как на общую эффективность локализации, так и на риск перекрёстного загрязнения.

Небольшие лабораторные и опытно-промышленные мельницы локализовать проще: благодаря компактным размерам FitzMill L1A или Jet Mill можно целиком поместить в изолятор. Такие установки обычно загружают вручную, перенося порошок внутрь изолятора и подавая его непосредственно в бункер.

В лабораторном и опытно-промышленном масштабе воздухообмен создаёт меньше сложностей. Воздух, поступающий в загрузочный бункер и проходящий через камеру измельчения, остаётся в пределах изолятора, поэтому общий объём воздуха в системе практически не меняется.

В производственном масштабе ситуация иная. Молотковые мельницы FitzMill типоразмеров D6 и D12 широко применяются для измельчения фармацевтических материалов. Порошок из барабана подают в загрузочный бункер, затем он проходит через мельницу. Вращающийся ротор молотковой мельницы действует подобно вентилятору и создаёт значительный воздушный поток, который необходимо учитывать при проектировании локализации.

Для подачи необходимого воздуха на изоляторе устанавливают высокопроизводительный HEPA-фильтр. Недостаточный приток способен изменить гранулометрический состав продукта и вызвать перегрев. Мельница должна работать в расчётном воздушном режиме так же, как без изолятора; следовательно, весь поступивший воздух необходимо безопасно отвести.

На выгрузке FitzMill продукт локализуют системой непрерывного вкладыша, а под камерой измельчения устанавливают высокопроизводительный HEPA-фильтр для отвода воздуха. Возможны разные конструктивные исполнения, но при высокой степени локализации фильтр должен допускать безопасную замену, чтобы при его снятии оператор и помещение оставались защищены.

Ещё один важный принцип — модернизировать оборудование с минимальными изменениями или вовсе без них. Значительные переделки могут потребовать пересмотра СОП и повторной валидации, что существенно увеличивает стоимость проекта. Поэтому гибкую барьерную систему стремятся интегрировать без влияния на квалифицированное технологическое оборудование.

В данном случае применяется конструкция с напольным поддоном — плоским основанием с приподнятым краем. К существующему оборудованию также несложно добавить фланец, после чего к нему присоединяют пятисторонний гибкий изолятор.

Конструкции с поддоном и фланцем применялись при микронизации в Jet Mill. Ключевой вопрос — выгрузка порошка. На схеме продукт поступает через непрерывный, или бесконечный, вкладыш в фибровый барабан. И барабан, и наружная часть вкладыша находятся вне зоны локализации. Это исключает загрязнение наружной поверхности упаковки и необходимость её очистки.

Принципиально важно, чтобы приёмная тара на выгрузке оставалась вне загрязнённой зоны.

Другой пример — струйная мельница в гибком изоляторе с циклонным приёмником, отделяющим микронизированный порошок от воздуха. Компоновка объединяет все показанные отдельно узлы внутри общей гибкой барьерной оболочки.

При проектировании учитывают все перемещения внутрь и наружу, включая обращение с приёмником продукта. Предпочтительно оставлять приёмную тару вне зоны локализации, но конструкция циклона не всегда это допускает. Если приёмник находится внутри изолятора, перед извлечением его необходимо очистить по утверждённой процедуре.

Конфигурацию выбирают для конкретного процесса. Зону загрузочного бункера также локализуют, поскольку порошок из барабанов вручную подают в открытый бункер микронизатора.

Ключевой особенностью струйного измельчения и микронизации является большой расход технологического газа. Его подают по жёстким трубопроводам, поэтому места прохода труб через гибкий барьер должны оставаться герметичными и обеспечивать закрытые подачу и отвод газа.

Для микронизированного порошка, как и для любого процесса уменьшения размера частиц, предусматривают отбор проб. Схема должна позволять получать образцы и выполнять все операции внутри изолятора, защищая оператора и окружающую среду на протяжении полного цикла.

Процедура очистки и снятия гибкой оболочки также должна обеспечивать заданную эффективность локализации.

На противоположном примере показано помещение микронизации после значительного выброса порошка из обычной Jet Mill: все поверхности покрыты продуктом. Такой процесс в значительной степени зависит от СИЗ и представляет крайне неблагоприятный сценарий.

Такой выброс означает потерю ценного продукта, воздействие на оператора и даже риск поскользнуться на покрытом порошком полу. Очистка требует времени, материалов и большого объёма воды, которая сама становится загрязнённым отходом; на период очистки и проверки помещение может выбыть из эксплуатации на несколько дней. Работа без локализации в итоге обходится чрезвычайно дорого.

Поэтому процесс целесообразно разделить на модули и отдельно локализовать участки с различной динамикой воздушных потоков и порошка.

В показанной системе рукавный фильтр отделяет воздух от порошка после микронизатора. Первый модуль — пассивный гибкий изолятор вокруг мельницы. Второй локализует подачу порошка из DoverPac®. Третий охватывает рукавный фильтр и принимает проходящий через него технологический газ.

Четвёртый модуль соединён с пылеулавливающей установкой, например Donaldson Torit или Camfil Farr, которая отводит газ и предотвращает положительное давление в изоляторе рукавного фильтра. В пятом модуле готовый порошок выгружают через бесконечный, или непрерывный, вкладыш, в DoverPac®, через разъёмный двухстворчатый клапан (split butterfly valve) либо в пакет для порошка.

Приёмная упаковка остаётся вне локализованной зоны, поэтому её наружная поверхность не загрязняется и не создаёт риска воздействия при дальнейшем обращении.

Практический пример: мельница Comil и система DoverPac®

[Скотт Паттерсон] 21:07 — Первое исследование посвящено мельнице Comil с системой DoverPac®. Верхний DoverPac® подаёт материал, нижний принимает измельчённый продукт. Использована мельница U20 Comil с нижним приводом; её удобно интегрировать в закрытую систему благодаря соединениям Tri-Clamp сверху и снизу.

Для присоединения DoverPac® используется канистровая система с уплотнительным кольцом, простыми зажимами и устройством CrimpLoc, которое разделяет и герметизирует рукав. Такая конфигурация позволяет выполнить до десяти последовательных подключений DoverPac®, сохраняя высокую эффективность локализации без промежуточной очистки и иных дополнительных операций на линии.

DoverPac® обеспечивает подтверждённый уровень локализации 250 нг/м³ или ниже. Для процессов с более строгими требованиями предназначена коаксиальная модель COAX DoverPac®, способная обеспечить концентрацию менее 30 нг/м³.

Система выпускается в широком диапазоне размеров и подключается стандартными соединениями Tri-Clamp. Для позиционирования DoverPac® достаточно простого подъёмного устройства: сложная система точного подъёма и стыковки не требуется. Гибкие стенки DoverPac® и других FIBC позволяют оператору воздействовать на плохо текучий порошок и разрушать образующиеся своды.

DoverPac® изготовлен из стойкой к растворителям антистатической плёнки ArmorFlex®. Для ряда процессов это принципиально важно. Плёнка соответствует европейским требованиям ATEX, а отдельные исполнения классифицированы как FIBC типа C. Встроенный рукав для отбора проб позволяет заранее предусмотреть соответствующие операции. После применения DoverPac® можно безопасно утилизировать без воздействия продукта на операторов и окружающую среду.

В сводной таблице представлены результаты испытаний системы DoverPac® с Comil по протоколу SMEPAC ISPE и методике оценки одноточечного переноса. В каждом из трёх повторов использовали не менее 25 кг стандартной лактозы в качестве суррогата. Материал подавали из верхнего DoverPac® и собирали в нижний.

Лактозу не разбавляли вспомогательными веществами: испытание имитировало 100%-ную загрузку лекарственной субстанции. Результаты были очень хорошими. Контролировали зоны дыхания операторов (OBZ) и стационарные точки в рабочей зоне.

Для помощника оператора геометрическое среднее значение, показанное справа, составило около 240 нг/м³, что свидетельствует о хорошем уровне локализации. Однако испытание проводилось при 100%-ной загрузке препарата, тогда как в большинстве процессов производства твёрдых пероральных лекарственных форм с измельчением и микронизацией доля препарата часто не превышает 10 %. В таком случае результат испытания был бы ближе к 24 нг/м³.

При составлении плана испытаний Comil мы также учли нештатную ситуацию, в которой потребуется открыть камеру измельчения и получить доступ к ситу и/или ротору. На изображении справа показан гибкий изолятор, интегрированный в систему локализации: при необходимости он позволяет получить доступ к камере измельчения в ходе процесса с сохранением герметичного удержания.

Такой подход применялся и с другими типами мельниц. Например, здесь показана схема мельницы Frewitt MFH с цельной камерой измельчения и передней дверцей для доступа к ротору и ситу. Переносной изолятор подкатывают к оборудованию и состыковывают с ним, после чего обслуживание выполняют с сохранением герметичного удержания.

В отдельном наборе данных для Comil концентрация в зоне дыхания помощника оператора составила около 350 нг/м³. Это значение также получено при 100%-ной загрузке суррогатной лекарственной субстанции; при доле препарата 10 % расчётная концентрация была бы ближе к 35 нг/м³.

Преимущества гибкой локализации особенно заметны на многопродуктовых площадках и у контрактных производителей. Низкие капитальные затраты выгодны как при модернизации, так и при создании новых установок. Одноразовые компоненты закупают по мере необходимости для конкретных кампаний, что соответствует модели работы CMO, выпускающих продукт несколькими кампаниями в год.

Подтверждённый высокий уровень локализации. Представленное тематическое исследование Comil подкреплено десятками дополнительных исследований SMEPAC. Для целого ряда процессов измельчения доступны решения с высоким уровнем локализации. Гибкие системы локализации также сокращают время очистки, ускоряют смену кампаний и снижают риск перекрёстного загрязнения.

Риск перекрёстного загрязнения особенно снижается благодаря одноразовой гибкой оболочке. После перепутывания материалов главным источником перекрёстной контаминации являются остатки продукта на поверхностях между сериями. Утилизация контактировавшей с продуктом оболочки устраняет необходимость очищать эти поверхности и связанный с ними риск.

По сравнению с долговечными жёсткостенными изоляторами гибкие системы требуют значительно меньших капитальных и эксплуатационных затрат и меньшего объёма технического обслуживания. Например, жёсткостенная система может стоить $775 000, а гибкая, включая расходные материалы, — $55 000.

Для системы Comil с DoverPac® требуется лишь простое подъёмное устройство для стыковки контейнера. Сопоставимая система высокой локализации с контейнером из нержавеющей стали потребовала бы разъёмного двухстворчатого клапана (split butterfly valve), устройства точного подъёма и позиционирования, а также, вероятно, CIP-станции или отдельной моечной системы для контейнеров.

Эти дополнительные требования к контейнерам из нержавеющей стали могут увеличить капитальные затраты ещё на полмиллиона долларов и потребовать больше постоянной производственной площади. Это подчёркивает финансовые и эксплуатационные преимущества гибких систем локализации.

Теперь передаю слово Дэвиду Хоузу, который представит следующий раздел и ещё два практических примера.

Модуль управления атмосферой

[Дэвид Хоуз] 30:36 — Спасибо, Скотт. Я представлю ещё два исследования локализации операций измельчения. В этих случаях новый модуль управления атмосферой (ACM) играет ключевую роль: он не только дополнительно снижает риск потери локализации, но и решает конкретные эксплуатационные задачи, связанные с этими мельницами и процессами.

Кратко рассмотрим модуль управления атмосферой. Сегодня официально представлена его обновлённая конфигурация, повышающая эффективность любых решений ILC Dover для локализации. Линейка стандартных моделей работает по принципу plug-and-play и дополнительно снижает риск выхода продукта за пределы барьера, поддерживая разрежение в локализованном пространстве.

Кроме того, ACM контролирует параметры процесса, включая содержание кислорода и относительную влажность, и обеспечивает управление ими.

Как работает ACM?

[Дэвид Хоуз] 31:59 — Основная функция ACM реализуется за счёт регулируемой подачи газа в локализованное пространство и его отвода вентилятором с переменной частотой вращения. Производительность вытяжки регулируется так, чтобы достичь и поддерживать заданный уровень разрежения.

ILC Dover рекомендует поддерживать разрежение −15 Па. При этом сохраняется эргономичность мягких материалов, формирующих локализующий барьер. Управление выполняет встроенный программируемый логический контроллер (ПЛК), а человеко-машинный интерфейс (HMI) обеспечивает операторский контроль и настройку функций.

Рабочая схема ACM

[Дэвид Хоуз] 32:53 — Эта упрощённая схема показывает принцип работы ACM. Между модулем и локализованным пространством предусмотрены три линии: подача газа, отвод газа и измерение перепада давления. Заданное разрежение представляет собой отрицательный перепад относительно давления в помещении, где установлен изолятор.

Практический пример 1

[Дэвид Хоуз] 33:36 — Первый пример применения ACM — струйная мельница. Такое оборудование выпускают разные производители, однако оно предъявляет особые требования к локализации. На схеме показаны основные элементы конструкции и принцип работы; воздушный поток критически важен для производительности струйной мельницы.

На схеме обозначены линии подачи воздуха, точка загрузки порошка и точка его выгрузки. Обе точки необходимо локализовать, но режимы давления в них различаются; ACM позволяет решить обе задачи.

Трёхмерная модель показывает гибкий изолятор ILC Dover для струйной мельницы. Он состоит из двух отдельных секций, адаптированных к конструкции оборудования и охватывающих соответственно зоны загрузки и выгрузки порошка.

Однако задача не ограничивается удержанием порошка. Показанный гибкий изолятор не сможет работать без ACM; альтернативой было бы неудобное и трудоёмкое ручное регулирование режимов давления, создаваемых струйной мельницей.

Воздушный поток через Jet Mill создаёт разрежение в точке загрузки порошка, из-за чего гибкая оболочка может втягиваться или спадаться. В точке выгрузки давление выходящего газа, напротив, раздувает её. В обеих точках требуется управление газовыми потоками, иначе возможны повреждение гибкого изолятора и последующая потеря локализации.

В данном случае ACM выполняет две функции. Во-первых, поддерживает разрежение в изоляторе и тем самым дополнительно снижает риск потери локализации. Во-вторых, автоматически управляет газовым потоком, позволяя оператору сосредоточиться на технологическом процессе, а не на регулировании изолятора.

В зоне загрузки регулируемая подача газа из ACM увеличивается, компенсируя разрежение, создаваемое мельницей. Расход настраивают по максимальному ожидаемому разрежению, после чего скорость вытяжного вентилятора автоматически регулируется для поддержания заданного давления в изоляторе.

В зоне выгрузки ACM автоматически повышает производительность вытяжного вентилятора, отводя дополнительный газ от работающей мельницы. Это сохраняет заданное разрежение и предотвращает избыточное давление и потерю локализации.

Практический пример 2

[Дэвид Хоуз] 37:26 — Второе тематическое исследование посвящено системе фасовки. Pack-off — это любая система, в которой порошок выгружается из сушилки непосредственно в тару, например в барабаны. В этом случае перед фасовкой требуется измельчение в потоке, а барабаны должны заполняться с точностью до заданной массы — обычно в пределах 1 % — при сохранении высокого уровня локализации.

Решение ILC Dover использует ACM для компенсации переменного расхода газа и обеспечения точного взвешивания. Поскольку изменение давления в системе непосредственно влияет на показания весов, давление необходимо поддерживать постоянным.

ACM автоматически управляет газовыми потоками и стабилизирует давление, устраняя погрешности взвешивания при сохранении высокой эффективности локализации. Так формируется комплексное, но сравнительно простое решение для сложной операции фасовки.

Задачи системы фасовки

[Дэвид Хоуз] 38:20 — Упрощённая схема показывает рассматриваемую систему: сушилка подаёт продукт в мельницу, а мельница — в барабан. Основные задачи локализации связаны со входом и выходом мельницы, а также с загрузкой порошка в несколько контейнеров. Именно многократное подключение контейнеров часто усложняет систему.

Вторая задача — точное измерение массы в закрытой системе локализации при переменном расходе газа, обычно поступающего из системы азотной инертизации сушилки. Изменение количества газа в замкнутом объёме вызывает колебания давления, которые непосредственно влияют на показания весов.

На развёрнутой схеме трубопроводов и КИП (P&ID) показана та же система. Далее выделены её ключевые элементы.

К ним относятся поворотный клапан, обеспечивающий дозирование, и встроенная в линию коническая мельница с доступом для планового обслуживания. В нижней части расположены весы, необходимые для точного наполнения приёмной тары.

Трёхмерная модель механического узла

[Дэвид Хоуз] 40:02 — Трёхмерная модель показывает физическую компоновку по P&ID. ACM автоматически управляет двумя критическими параметрами локализации: поддерживает разрежение, дополнительно снижая риск выброса, и регулирует входящий и выходящий газовые потоки для сохранения постоянного давления. Благодаря этому исключается погрешность взвешивания, вызванная колебаниями давления.

В результате получается комплексное, но сравнительно простое решение. Оба практических примера включают и дополнительные технические детали, которые не рассматриваются в рамках этой презентации.

41:16 — Спасибо, Дэвид, а теперь снова Скотт.

Достижимая эффективность локализации

[Скотт Паттерсон] 41:21 — Спасибо, Дэвид. В завершение рассмотрим достижимую эффективность представленных систем локализации. Отправной точкой служит категорирование по диапазонам профессиональной экспозиции. Здесь использована четырёхуровневая схема SafeBridge Consulting.

Эта схема подходит для высокоактивных фармацевтических субстанций (HPAPI), поскольку охватывает обсуждаемые требования. Диапазоны позволяют предварительно классифицировать решения по локализации на основе OEL. Сам OEL устанавливают по результатам токсикологического анализа опасности, то есть лекарственного препарата или фармацевтической субстанции, после чего задают целевой показатель эффективности локализации.

После оценки рисков по методологии, например ICH Q9, устанавливают целевой показатель эффективности локализации и критерий приёмки. Некоторые компании используют порог 50 %: при целевом значении 100 нг/м³ результат должен быть ниже 50 нг/м³. Более строгий EN 689:2018 может требовать результата на уровне не более 10 % от целевого показателя.

Представленные данные показывают, что ACM повышает эффективность гибкого изолятора за счёт стабильного отрицательного давления. Такая система способна обеспечивать локализацию на уровне жёсткостенной или лучше и дополнительно снижает риск при нарушении целостности барьера.

При внедрении любой системы её фактическую эффективность необходимо подтвердить испытаниями. Не менее важно обучение: подготовленные операторы достигают лучших результатов, тогда как недостаток навыков повышает риск экспозиции. Требование надлежащей подготовки персонала при работе с HPAPI прямо следует из принципов GMP.

Резюме

[Скотт Паттерсон] 46:57 — В целом, локализация при уменьшении размера частиц может быть сложной задачей, но нельзя полагаться только на СИЗ: необходимы инженерные средства контроля. Существует множество мельниц и систем уменьшения размера, поэтому для каждого процесса следует выбирать подходящую систему локализации. Гибкие системы локализации дают процессу ряд технических и финансовых преимуществ.

В презентации Дэвида мы рассмотрели модуль управления атмосферой, который повышает эффективность локализации и снижает критический риск в случае нарушения барьера. Гибкие системы локализации могут применяться в процессах измельчения и микронизации, обеспечивая сопоставимую эффективность с жёсткими системами, но показатели всегда должны подтверждаться данными. Данные лежат в основе всей нашей работы. Спасибо за участие. Теперь перейдём к вопросам.

Вопросы и ответы

[Пол Бенто] 48:02 — Большое спасибо, Скотт и Дэвид. Переходим к вопросам. Первый: «Подтверждена ли эффективность локализации при струйном измельчении?»

[Скотт Паттерсон] 48:18 — Да. Для процессов струйного измельчения проведено несколько оценок локализации; результаты стабильно находятся в нанограммовом диапазоне. Данные получены как для лабораторного, так и для производственного масштаба. На протяжении всего процесса Jet Mill можно эффективно локализовать, обычно обеспечивая уровень ниже 100 нг/м³.

[Пол Бенто] 49:12 — Спасибо. Второй вопрос: «Как отбирать пробы в ходе процесса?»

[Скотт Паттерсон] 49:19 — Отбор проб является неотъемлемой частью процессов измельчения и микронизации, особенно для проверки распределения частиц по размерам. Если нужны корректировки, например скорости вращения ротора или подачи, отбор проб обеспечивает необходимую обратную связь. Его метод зависит от типа оборудования для уменьшения размера. Например, в микронизаторе пробы обычно отбирают в точке выгрузки, используя непрерывный вкладыш или небольшой пакет для проб.

Иногда для отбора пробы процесс приходится останавливать, хотя после выхода на установившийся режим предпочтительна непрерывная работа. Существуют ручные и автоматизированные методы; главное — сохранить локализацию на всём протяжении операции. Например, пробу массой в несколько сотен граммов можно герметично отобрать в точке выгрузки.

[Пол Бенто] 51:28 — Спасибо. Следующий вопрос: «Можно ли устанавливать гибкие системы локализации во взрывоопасных зонах ATEX?»

[Скотт Паттерсон] 51:34 — Да, при условии соблюдения требований конкретной зоны. Например, плёнка ILC Dover ArmorFlex® обладает антистатическими свойствами и соответствует требованиям ATEX. Нормативные требования могут ограничивать площадь неантистатического материала в зоне — как правило, до 100 см². Соответствие подтверждают надлежащей оценкой риска.

В некоторых случаях может потребоваться введение азота для создания инертной атмосферы. Дэвид, не могли бы вы рассказать о ACM в зонах ATEX?

[Дэвид Хоуз] 52:58 — Конечно. Электрическое исполнение самого ACM не рассчитано на установку в зоне ATEX, однако модуль можно разместить на расстоянии до 100 футов, или 30 м, от изолятора. Рядом с изолятором устанавливают специальную электрическую панель в исполнении ATEX. ACM также контролирует параметры атмосферы, включая содержание кислорода, что позволяет измерять и регулировать их в соответствии с требованиями ATEX.

[Пол Бенто] 53:48 — Спасибо. Следующий вопрос: «Как вы справляетесь с проблемами избыточного давления или отдачи в Jet Mills, и есть ли проблемы с видимостью внутри изолятора?»

[Дэвид Хоуз] 53:57 — Модуль управления атмосферой непрерывно измеряет и регулирует перепад давления между изолятором и помещением. При избыточном давлении или обратном импульсе ACM автоматически изменяет скорость вытяжного вентилятора, поддерживая заданное разрежение. Это предотвращает повреждение оболочки и сохраняет локализацию. Требуемую видимость обеспечивают правильная организация воздушных потоков и предусмотренные конструкцией процедуры очистки.

[Пол Бенто] 55:15 — Спасибо. Включают ли данные по локализации мониторинг всего процесса, в том числе отключение изолятора от ACM после завершения измельчения?

[Скотт Паттерсон] 55:22 — Да, оценка эффективности охватывает полный цикл, включая очистку и снятие изолятора. В последние годы ILC Dover также проводит мониторинг внутри оболочки в критических точках, например в зонах переноса, чтобы оценить концентрацию и движение частиц. Для процессов с высоким содержанием взвешенных частиц могут быть рекомендованы системы отрицательного давления, такие как ACM: они создают направленный поток от точек переноса к вытяжным фильтрам.

[Пол Бенто] 57:44 — Сегодня мы увидели, что локализация процесса — это не просто установка оболочки вокруг мельницы. Надёжные и эффективные решения требуются для загрузки и выгрузки порошков, отбора проб, разборки оборудования для обслуживания и контроля избыточного давления при измельчении. Гибкие системы локализации легко модернизировать и адаптировать к существующему оборудованию либо интегрировать в новые процессы. Это расширяет производственные возможности, особенно при работе с сильнодействующими препаратами.

Эта технология снижает потребление инженерных ресурсов, сводит к минимуму риск перекрёстного загрязнения и тем самым защищает пациентов. Она помогает соблюдать требования, основанные на иерархии мер управления риском: СИЗ не должны служить основным барьером, тогда как инженерная локализация у источника является более эффективным подходом.

Новое поколение гибких динамических изоляторов с ACM упрощает контроль внутренней среды, включая давление, относительную влажность и инертизацию. Это снижает риски при разрыве перчатки или утечке через уплотнение порта переноса.

Сложные процессы требуют надёжных и эффективных решений, которые помогают операторам безопасно возвращаться домой, — эта цель остаётся центральной для всего, что мы делаем. Большое спасибо всем за участие в вебинаре. Нам со Стефани, Скоттом и Дэвидом было приятно поделиться с вами этой информацией. Спасибо и хорошего дня.