Преимущества одноразовых систем локализации для предприятий CMO/CDMO

Вебинар: преимущества одноразовых систем локализации для предприятий CMO/CDMO

Скотт подчёркивает, что одноразовые технологии не только сокращают капитальные затраты, но и упрощают очистку, снижают риск перекрёстного загрязнения и помогают выполнять всё более строгие нормативные требования. Кроме того, он разбирает пример модернизации с применением гибких систем локализации и оценивает полученную экономию и повышение операционной эффективности.

Преимущества одноразовых систем локализации для предприятий CMO/CDMO

Стенограмма

[Гарретт] Доброе утро или добрый день — в зависимости от того, откуда вы к нам присоединились. Добро пожаловать на вебинар. Меня зовут Гарретт, я представляю Business Review и буду его ведущим. Сегодня компания ILC Dover представляет вебинар «Преимущества одноразовых систем локализации для предприятий CMO/CDMO». Наш докладчик — Скотт Паттерсон, вице-президент ILC Dover по коммерческим продажам.

Вступительное слово Скотта Паттерсона

[Скотт Паттерсон] 1:00 Спасибо, Гарретт. Рад приветствовать всех участников, присоединившихся к нам из разных стран. Благодарю, что нашли время для этого вебинара. Надеюсь, представленная информация окажется полезной. Вместе со мной работают Стефани Артурс из отдела маркетинга нашей штаб-квартиры и Уэйн Ферн из отдела технических продаж.

Тема и программа вебинара

[Скотт Паттерсон] 1:22 Как сказал Гарретт, сегодня речь пойдёт о том, какую пользу предприятиям CMO/CDMO приносят одноразовые системы локализации. Сначала определим понятие гибкой локализации; в рамках вебинара термины «одноразовая локализация» и «гибкая локализация» обозначают одну и ту же категорию изделий. Затем разберём пример процесса производства твёрдых лекарственных форм для приёма внутрь и данные оценки эффективности локализации. Ещё одна тема — существенные изменения нормативных требований к совместно используемым производственным площадкам, в том числе CDMO: введение пределов воздействия, основанных на оценке влияния на здоровье (HBEL), и требований к допустимому суточному воздействию (ADE).

В контексте этих нормативных изменений мы рассмотрим практические преимущества одноразовых гибких систем локализации для CDMO.

Определение гибкой локализации

[Скотт Паттерсон] 2:26 Что такое гибкая локализация? Это применение одноразовых изделий для локализации или переноса лекарственных веществ и препаратов в производственных процессах. Однако одноразовое изделие не следует считать непрочным: такие изделия рассчитаны на серию, производственную кампанию, а иногда и на более длительное применение. Срок использования определяется требованиями к очистке. Главное преимущество гибкой системы состоит в том, что её не нужно очищать: после применения её можно утилизировать, экономя время и затраты на очистку.

История и применение гибкой локализации

[Скотт Паттерсон] 3:10 Эта технология не нова. В 1997 году компания Eli Lilly отметила быстрый рост затрат на локализацию HPAPI и обратилась к ILC Dover с просьбой разработать технологию, которая помогла бы контролировать эти расходы. Так началось применение гибкой локализации в фармацевтических процессах. За последние 22 года технология была внедрена в сотнях отраслевых решений.

Классификация гибких систем локализации

[Скотт Паттерсон] 3:40 Гибкие системы локализации можно разделить на две основные группы. Первая предназначена для локализации процесса; к ней относятся гибкоплёночные изоляторы. Вторая предназначена для переноса продукта: материал выгружают из одного процесса и загружают в другой, сохраняя герметичное удержание на всём пути. Таким образом, система либо локализует продукт у источника, либо обеспечивает его герметичный перенос.

Практический пример: производство твёрдых лекарственных форм

[Скотт Паттерсон] 4:27 Перейдём к примеру процесса производства твёрдых лекарственных форм для приёма внутрь и рассмотрим данные об эффективности системы. Проект предусматривал дооснащение действующего оборудования опытного производства гибкими системами локализации. Для каждой технологической операции было разработано отдельное решение, показанное на фотографиях. В проекте использовались как гибкие изоляторы для локализации процесса, так и системы герметичного переноса продукта.

Протокол оценки эффективности локализации

[Скотт Паттерсон] 5:08 Оценку выполнили по SMEPAC — стандартному отраслевому протоколу испытаний эффективности систем локализации. В качестве суррогатного вещества использовали напроксен натрия. Целевой показатель эффективности локализации (CPT) составлял 125 нанограмм на кубический метр, а критерий приемлемости определяли по EN 689. Исследование проводилось до 2018 года, поэтому в таблицах применён предел 25 % от CPT: концентрация должна была быть ниже 31 нанограмма на кубический метр.

Изменение нормативных требований

[Скотт Паттерсон] 6:04 Стандарт EN 689, который применяется при оценке эффективности локализации, был пересмотрен в 2018 году. В этом исследовании использовался критерий 25 % от CPT, тогда как EN 689:2018 требует расчёта относительно 10 % от CPT. Требования ужесточили с учётом роста активности соединений и риска, сохраняющегося при небольшом объёме выборки. В 2018 году прежний критерий 25 % сочли недостаточно консервативным и заменили на 10 %.

Первый вопрос участникам

[Скотт Паттерсон] 6:50 Итак, на данный момент у нас есть вопрос для голосования. Я собираюсь передать его Гарретту, и он представит вопрос для аудитории.

[Гарретт] Большое спасибо. Первый вопрос: «Проводилась ли оценка эффективности локализации вашего процесса и изменились ли по её результатам требования к СИЗ?» Варианты ответа: оценка никогда не проводилась; оценка проводилась, и по её результатам СИЗ пришлось сохранить или усилить; оценка позволила сократить СИЗ; процессы контролируются регулярно, что позволяет свести применение СИЗ к минимуму и даёт экономические и эргономические преимущества операторам.

[Гарретт] Скотт, каких результатов вы ожидаете?

[Скотт Паттерсон] Как правило, большинство компаний оценивают эффективность локализации одного или нескольких процессов и используют результаты как ориентир для дальнейшей работы. У каждой компании свои правила выбора СИЗ по итогам такой оценки, поэтому ответы аудитории будут интересны.

[Гарретт] Посмотрим на результаты. Никогда не проводили оценку 88,9 % участников; проводили оценку и по её результатам сохранили или усилили СИЗ — 11,1 %. Как вы это прокомментируете?

[Скотт Паттерсон] Любопытный результат. В фармацевтических компаниях, с которыми мы работаем, оценка эффективности локализации стала важной задачей служб охраны труда, промышленной безопасности и защиты окружающей среды. Именно поэтому мы и задали вопрос: чтобы понять текущую практику аудитории.

[Гарретт] Спасибо. Продолжайте, пожалуйста.

Подробный разбор практического примера

[Скотт Паттерсон] 8:46 Рассмотрим подробнее исследование процесса производства твёрдых пероральных лекарственных форм. Для локализации использовались гибкие изоляторы при атмосферном давлении, которые часто называют пассивными. Их выбрали из-за необходимости быстро поставить, установить и запустить систему: CDMO предстояло в сжатые сроки начать работу с HPAPI по новому контракту. Основной принцип решения — локализация продукта у источника, то есть непосредственно в месте обработки. Это снижает воздействие на операторов и окружающую среду, а также позволяет сократить объём очистки.

Особое внимание к точкам переноса и соединениям

[Скотт Паттерсон] 9:55 Локализация у источника остаётся ключевым принципом; гибкоплёночные оболочки позволяют реализовать его при модернизации существующих систем. Наиболее важны точки переноса и соединения: частицы не проходят сквозь стенку стального контейнера, гибкого одноразового изолятора или FIBC, а основной риск возникает именно на интерфейсах. Разработанная для этих систем технология двойного рукава обеспечивает два уровня герметичного удержания. Наружная поверхность рукава остаётся чистой, поэтому с ним можно работать без очистки, тогда как порт быстрого переноса или передаточную камеру необходимо очищать перед дальнейшими операциями с продуктом.

Обзор технологических операций

[Скотт Паттерсон] 10:58 Первая операция — взвешивание и дозирование. Заказчику также требовалось просеивать часть лекарственного вещества. Напроксен натрия использовали в концентрации 100 %, имитируя работу с VHPAPI. Затем материал выводили через систему bag-out и вводили через систему bag-in в контейнерный смеситель. Суррогатное вещество загружали в полной концентрации, а вспомогательные вещества также добавляли в условиях локализации. Благодаря этому продукт оставался локализованным у источника, в том числе в непосредственной близости от соединений.

Моделирование процесса производства лекарственного препарата

[Скотт Паттерсон] 12:04 На этой стадии мы впервые моделировали лекарственный препарат: доля суррогатного API соответствовала реальной загрузке, а к нему добавлялись вспомогательные вещества. После смешивания следовали роликовое уплотнение и грануляция — порошок превращали в гранулят для последующей инкапсуляции. При проектировании локализации важно учитывать особенности самого процесса. Во время роликового уплотнения порошок агломерируется и сжимается, из него вытесняется воздух; поэтому процесс способен создавать положительное давление.

Особенности проектирования системы локализации

[Скотт Паттерсон] 12:56 На изображении роликового компактора в правом верхнем углу виден крупный HEPA-фильтр. Через него сбрасывается избыточное давление, поэтому внутри изолятора сохраняется атмосферное давление и не возникает положительного. Последняя операция — инкапсуляция. Несущий каркас изолятора выполнен вокруг оборудования как лёгкая скелетная конструкция: он обеспечивает удобную работу и не мешает операторам выполнять технологические операции. Далее рассмотрим результаты оценки эффективности локализации.

Анализ данных оценки эффективности локализации

[Скотт Паттерсон] 13:32 Перед нами типичная таблица результатов оценки. По стандартному протоколу SMEPAC выполнены три испытания. Все значения измеренной концентрации, выраженной в нанограммах на кубический метр, приведены со знаком «меньше»: концентрации оказались ниже предела обнаружения. Это относится ко всем пробам воздуха, включая две пробы из зоны дыхания операторов в нижних строках таблицы. Когда масса вещества на фильтре пробоотборного устройства ниже предела количественного определения суррогата, расчётную концентрацию в микрограммах или нанограммах на кубический метр определяют с учётом объёма воздуха, прошедшего через устройство.

Успешные результаты испытаний

[Скотт Паттерсон] 14:42 При взвешивании, дозировании и просеивании получены очень хорошие результаты. Справа, в золотом круге, показано геометрическое среднее, которое также рассчитывается при анализе SMEPAC. В нижней строке указано, что система прошла испытание. Все результаты были значительно ниже 31 нанограмма на кубический метр; система соответствовала бы критерию и при применении действующего сейчас значения 10 % по EN 689.

Данные для роликового компактора

[Скотт Паттерсон] 15:20 Следующая таблица относится к роликовому компактору. Здесь пробоотборные устройства уже зарегистрировали частицы, что подчёркивает необходимость отдельно оценивать каждый процесс и продукт. В первом испытании получено значение 34,2 нанограмма на кубический метр — выше контрольного значения 31 нанограмм. Однако статистический анализ допускает отдельные результаты выше 25 % от CPT, если они не превышают сам целевой показатель, равный в данном случае 125 нанограммам на кубический метр. Геометрическое среднее при этом должно оставаться ниже 25 % от целевого показателя. Значение 34,2 нанограмма фактически оказалось выбросом, а расчёт геометрического среднего обеспечил 95 %-ную доверительную оценку эффективности системы. Поэтому система прошла испытание.

Данные для процесса инкапсуляции

[Скотт Паттерсон] 16:58 Последняя операция в цепочке производства твёрдой лекарственной формы — инкапсуляция. Здесь получены самые низкие значения. При оценке каждой системы локализации необходимо учитывать характер процесса, свойства продукта и его количество в каждом испытании. Во всех трёх испытаниях обрабатывали не менее двух килограммов материала. Роликовый компактор дал несколько более высокие показания, чем операции взвешивания и инкапсуляции.

Важность характеристик процесса и продукта

[Скотт Паттерсон] 17:48 Процессы, подобные измельчению, частично переводят материал во взвешенное состояние и поэтому создают более сложную задачу локализации. Необходимо учитывать как сам процесс, так и характеристики продукта. В данном случае получены очень хорошие результаты, поскольку в инкапсулятор поступает гранулированный материал. На предыдущих стадиях — при дозировании, смешивании и роликовом уплотнении — обрабатывался более мелкодисперсный порошок. Таким образом, эффективность локализации в значительной степени зависит от процесса и свойств материала.

Процесс bag-in/bag-out

[Скотт Паттерсон] 18:33 Во всех показанных системах применялся процесс bag-in/bag-out. Во время испытаний контролировали зону вокруг точки переноса, поскольку именно точки переноса критически важны для конструкции системы локализации. Внутри изолятора продукт собирали в гибкий пакет, затем помещали его в выводной рукав bag-out, показанный слева. Надёжное соединение сохраняет локализацию, а продукт оказывается внутри чистого снаружи рукава. Операторы могут безопасно перемещать его по площадке без очистки и без риска перенести загрязнение на другие поверхности. Справа показаны герметизация и отделение: рукав закрывают обжимом, образующим практически газонепроницаемое соединение. Снять обжим можно только специальным инструментом, поэтому рукав не откроется самопроизвольно, а доступ к материалу возможен лишь в нужный момент.

Нормативные задачи предприятий CDMO

[Скотт Паттерсон] 20:05 Рассмотрим задачи CDMO, то есть совместно используемых производственных площадок. За последнее время нормативные требования существенно изменились. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) потребовало рассчитывать для HPAPI пределы воздействия, основанные на оценке влияния на здоровье (HBEL), в том числе допустимое суточное воздействие (ADE; в документах EMA применяется эквивалентный показатель PDE). Эти значения предназначены для защиты пациента от перекрёстного загрязнения; для защиты операторов применяют предел профессионального воздействия (OEL), а диапазон профессионального воздействия (OEB) служит для отнесения вещества к соответствующей категории опасности и выбора мер контроля.

Ужесточение требований к локализации

[Скотт Паттерсон] 21:11 Для совместно используемых площадок и предприятий CMO/CDMO требования заметно изменились. В 2006 году нас обычно просили обеспечить концентрацию ниже одного микрограмма на кубический метр. Теперь большинство получаемых URS устанавливает предел ниже 0,5 микрограмма на кубический метр, а нередко требуется менее 0,1 микрограмма на кубический метр, то есть до 100 нанограммов. Некоторые заказчики уже требуют пикограммовых уровней. С учётом критерия EN 689, равного 10 % от целевого показателя, пикограммовые значения начинают становиться критериями приемлемости. По мере роста активности HPAPI требования будут ужесточаться и дальше.

Обзор нормативного руководства

[Скотт Паттерсон] 22:22 В 2010 году ISPE опубликовало руководство Risk-MaPP, согласованное с ICH Q9, по управлению перекрёстным загрязнением на совместно используемых площадках. Такое руководство было необходимо: регулирующие органы рассматривали размещение всех производств HPAPI на выделенных площадках, что потребовало бы значительных дополнительных затрат. Risk-MaPP определяет четыре основных источника перекрёстного загрязнения, то есть попадания продукта из одной серии в другую, особенно если речь идёт о разных продуктах.

Источники перекрёстного загрязнения

[Скотт Паттерсон] 23:34 Четыре основных источника — перепутывание материалов, остатки на поверхностях, механический перенос и перенос по воздуху. Система локализации не предотвращает перепутывание, когда со склада доставляют не тот материал, вносят его в производственное помещение, вскрывают и начинают использовать. Перепутывание признано основной причиной перекрёстного загрязнения. Однако следующие три источника также существенны; особое внимание мы уделим остаткам на поверхностях.

Risk-MaPP и одноразовая технология

[Скотт Паттерсон] 24:11 Risk-MaPP предлагает основанный на данных подход к снижению этих рисков: собираются сведения о фактической эффективности процесса. Остаток — это материал, сохраняющийся на поверхности после завершения очистки. Преимущество одноразовой гибкой локализации для CDMO состоит в том, что все поверхности барьерной оболочки можно удалить и утилизировать, а не очищать.

Снижение риска перекрестного загрязнения

[Скотт Паттерсон] 24:51 Risk-MaPP позволяет понять источники риска перекрёстного загрязнения. Одноразовая технология и локализация у источника удерживают продукт в закрытой системе и не допускают его выхода в окружающую среду. Это сокращает объём очистки как барьерной системы, так и производственного помещения. Основанные на данных методы Risk-MaPP позволяют подтвердить, что загрязнение помещения не достигает уровня, при котором после процесса требуется очистка, и тем самым существенно снизить затраты.

Нормативные изменения 2015 года и их последствия

[Скотт Паттерсон] 25:39 Следующее изменение произошло в 2015 году, когда EMA ввело для совместно используемых площадок пределы воздействия, основанные на оценке влияния на здоровье. Это токсикологический подход: пределы очистки стали устанавливать не по технически достижимому уровню очистки, а по результатам токсикологической оценки продукта. Подход ориентирован на безопасность пациента. Если в понедельник производится продукт A, а во вторник — продукт B, количество продукта A в продукте B не должно привести к воздействию, способному вызвать у пациента реакцию на непредназначенный ему препарат.

Это строгое требование учитывают специалисты по промышленной гигиене при выборе систем локализации. В руководстве 2018 года PIC/S (Схема сотрудничества фармацевтических инспекций) использовала аналогичный подход, приняв установленные EMA принципы расчёта HBEL и организации надлежащих мер контроля.

Преимущества гибких систем локализации для CDMO

[Скотт Паттерсон] 27:15 Перейдём к практическим преимуществам, которые CDMO получают, используя гибкие системы локализации. Прежде всего, они позволяют существенно сократить капитальные затраты на достижение высокого уровня локализации. По мере внедрения HPAPI инвестиции в изоляторы, IBC и системы разделённых дисковых клапанов могут быть очень значительными. Гибкая система локализации позволяет достичь требуемого уровня локализации и обычно снизить капитальные затраты на 80–85 %.

Сокращение или исключение очистки

[Скотт Паттерсон] 28:03 Мы также можем сократить или исключить процессы очистки. При локализации у источника отпадает очистка и валидация очистки поверхностей системы локализации, а иногда уменьшается и очистка самого технологического оборудования. В руководстве Risk-MaPP подробно объясняется, что идеально чистых поверхностей не существует: после очистки всегда остаётся некоторое количество остаточного продукта.

CAPEX и OPEX: контроль затрат

[Скотт Паттерсон] 28:44 Новое фармацевтическое оборудование имеет качественно отполированные поверхности, однако со временем очистка и эксплуатация ухудшают их состояние. Поддерживать исходную чистоту обработки становится сложнее, а остатки продукта могут скапливаться в царапинах и других дефектах поверхности.

Ещё одно важное для CDMO преимущество — предсказуемость расходов. Стоимость расходных компонентов одноразовой гибкой системы известна заранее и является фиксированной, тогда как затраты на очистку могут меняться. Если очистка выполнена неправильно и не проходит валидацию, её приходится повторять, что создаёт дополнительные потери. Сопоставление известной стоимости локализации с переменными расходами на очистку делает общую модель затрат более управляемой.

Сравнение CAPEX: IBC и FIBC

[Скотт Паттерсон] 28:54 Сравним два решения одной задачи. Слева показан IBC — жёсткий промежуточный контейнер из нержавеющей стали, справа — FIBC, гибкий промежуточный контейнер для сыпучих материалов DoverPac®.

В верхней части схемы показана система на основе IBC. Помимо самих контейнеров из нержавеющей стали, для достижения в данном примере уровня локализации менее одного микрограмма на кубический метр необходимо приобрести разделённые дисковые клапаны высокой герметичности.

Стоимость систем с высоким уровнем локализации

[Скотт Паттерсон] 30:54 Это значительные расходы. Контейнеры с разделёнными дисковыми клапанами требуют точного подъёмно-позиционирующего устройства, которое также дорого приобрести и установить. Без точного позиционирования возрастает риск повреждения клапанов и дополнительных затрат. Поскольку IBC используются повторно, необходимы моечная машина, моечный туннель или система CIP, а также сушка. Всё это требует крупных капитальных вложений и занимает значительную площадь в производственной зоне.

Кроме того, IBC и разделённые дисковые клапаны нужно хранить внутри предприятия, что также требует места. Сравним эту систему с решением для того же процесса на основе FIBC DoverPac®.

Экономия CAPEX при использовании FIBC

[Скотт Паттерсон] 32:08 Основные капитальные затраты здесь приходятся на стыковочное устройство. Для системы высокой герметичности требуется простое устройство из нержавеющей стали, также называемое системой O-ring canister, которое крепится трёхзажимным соединением или болтами. Одно устройство нужно для выгрузки из процесса в DoverPac®, второе — для загрузки из DoverPac® в следующий процесс. Совокупный CAPEX составляет около $40 000. В обоих сравниваемых вариантах предполагается нержавеющая сталь 316; применение Hastelloy, разумеется, увеличило бы расходы.

Для стыковки DoverPac® не требуется прецизионное позиционирование: достаточно подвести контейнер на расстояние нескольких дюймов от точки загрузки. Поэтому можно использовать простую подъёмную систему исполнения GMP стоимостью около $50 000. Последняя статья — расходный FIBC: DoverPac® высокой герметичности объёмом около 400 литров стоит примерно $600.

Сравнение CAPEX: IBC против FIBC

[Скотт Паттерсон] 33:28 Для процесса с шестью сериями в первый год, каждая из которых требует пяти IBC или пяти DoverPac®, капитальные затраты составляют соответственно $650 000 и $108 000. Таким образом, применение FIBC обеспечивает значительную экономию CAPEX.

Анализ затрат на технологию изолятора

[Скотт Паттерсон] 34:15 Теперь сравним изоляторы для одного и того же процесса с целевым показателем один микрограмм на кубический метр. Внутри выполнялись совместное измельчение, взвешивание и отбор проб. CAPEX жёсткостенного изолятора слева составляет $775 000, тогда как статический гибкий изолятор справа, обеспечивший концентрацию менее одного микрограмма на кубический метр, стоит $55 000.

Сравнение затрат: жёсткостенный и гибкий изоляторы

[Скотт Паттерсон] 34:52 Можно возразить, что гибкий изолятор статический, а жёсткостенный работает под отрицательным давлением. Однако гибкий изолятор также можно оснастить автоматизированной системой регулирования отрицательного давления. Здесь показана полностью автоматическая JetVent с вентилятором переменной скорости и контуром регулирования давления. Она отслеживает колебания давления, поддерживает разрежение и резко увеличивает скорость вентилятора при нештатном событии, например повреждении перчатки. Ориентировочная стоимость такой системы — $60 000. Даже с её учётом жёсткостенный изолятор стоит $775 000, а гибкий изолятор с отрицательным давлением — менее $125 000.

Преимущества сокращения очистки

[Скотт Паттерсон] 36:09 Второе преимущество — сокращение объёма очистки. Рассмотрим те же примеры. При очистке IBC сначала неизвестно, сколько продукта осталось внутри контейнера: особенно плохо сыпучий или липкий порошок неизбежно задерживается на поверхностях. Поэтому в фармацевтической практике первый промывочный раствор IBC собирают, поскольку он может содержать высокую концентрацию HPAPI, и направляют на утилизацию, как правило на сжигание. Затем следуют мойка с моющим средством, ополаскивание очищенной водой или WFI и сушка. Но на этом работа не заканчивается: необходимо разобрать и тщательно очистить разделённый дисковый клапан, очистить уплотнения, выполнить обслуживание и затем обеспечить хранение оборудования.

Упрощение обращения с FIBC после использования

[Скотт Паттерсон] 37:12 Теперь рассмотрим FIBC и DoverPac® — значительно более простую систему. При выгрузке из гибкого промежуточного контейнера можно визуально или на ощупь убедиться, что внутри не осталось закупорки с несколькими килограммами порошка. В завершение операторы обычно встряхивают FIBC, чтобы удалить порошок, задержавшийся на его стенках. В результате в контейнере остаётся лишь около 50–100 г продукта, тогда как в IBC из нержавеющей стали потери продукта часто больше.

После выгрузки продукта из DoverPac® газ эвакуируют: далее выполняются герметизация и отделение с помощью обжима — практически газонепроницаемого процесса. Удаление газа не позволяет пакету раздуться. Затем отделённый пакет помещают в барабан для утилизации. Это значительно более простой и недорогой процесс по сравнению с очисткой IBC.

Второй вопрос участникам

[Скотт Паттерсон] 38:41 Перейдём ко второму и последнему вопросу. Передаю слово Гарретту.

[Гарретт] Отслеживает ли ваша компания затраты на очистку, включая трудозатраты, моющие материалы, утилизацию и валидацию? Варианты ответа: нет, очистка выполняется по мере необходимости, а затраты не отслеживаются; нет, но у нас есть СОП и мы можем оценить затраты; да, у нас есть СОП и мы учитываем фактические затраты; да, эти расходы включены в производственную себестоимость. Пока участники отвечают, Скотт, каких результатов вы ожидаете?

[Скотт Паттерсон] По нашему опыту очистку оборудования и производственного помещения обычно считают частью производственных расходов, то есть неизбежной стоимостью ведения бизнеса в фармацевтической отрасли. Поэтому получить конкретные данные о расходах на очистку очень трудно. Компании, вероятно, понимают их величину, но мы не уверены, что они действительно собирают и отслеживают эти данные.

[Гарретт] Результаты: первый вариант выбрали 27,3 %, второй — 18,2 %, четвёртый — 54,5 %. Как вы это прокомментируете?

[Скотт Паттерсон] Показательно, что 54,5 % включают очистку в производственные расходы. Значит, эти предприятия понимают стоимость очистки, поскольку отслеживают соответствующие затраты.

[Гарретт] Спасибо. Продолжайте, пожалуйста.

Итоговая оценка преимуществ сокращённой очистки

[Скотт Паттерсон] 40:28 Вернёмся к примеру жёсткостенного изолятора. Площадь только барьерных поверхностей — без находящихся внутри мельницы и другого оборудования — составляет примерно 20 000 квадратных дюймов. Их приходится очищать, возможно с помощью CIP, но частично и вручную, что требует значительных трудозатрат и времени. В эти 20 000 квадратных дюймов не входят поверхности перчаток, которые часто контактируют с продуктом. По опыту заказчиков перчатки становятся одной из основных точек отказа, поскольку в жёсткостенных системах используются многократно.

Ограничения жёсткостенных изоляторов

[Скотт Паттерсон] 41:26 Планы технического обслуживания предусматривают замену перчаток, однако их повреждения часто связаны с усталостью материала из-за многократной очистки. Ручная очистка создаёт и эргономические трудности: сложно очищать верхнюю поверхность и дотягиваться до задней части изолятора.

Справа показан жёсткостенный изолятор с передаточной камерой, а слева — выбранная заказчиком технология непрерывного вкладыша, то есть гибкой локализации. Как отмечалось ранее, критическая зона локализации — точка переноса. Заказчик был уверен в надёжности непрерывного вкладыша, несмотря на высокие капитальные затраты на сам жёсткостенный изолятор.

Преимущества гибких изоляторов

[Скотт Паттерсон] 42:20 Ту же задачу может выполнять шестисторонний гибкий изолятор, который мы иногда называем «баллоном». В нём можно утилизировать 100 % барьерной поверхности, поэтому 20 000 квадратных дюймов очищать не требуется. Перед снятием и утилизацией мы рекомендуем увлажнение поверхностей на месте и соблюдение специальной стандартной операционной процедуры.

Показанный изолятор имеет шесть сторон, но часто применяются и пятисторонние модели без дна. При соблюдении СОП воздействие на операторов и окружающую среду остаётся минимальным даже при снятии оболочки с открытой поверхностью. Для этого необходимы увлажнение на месте и надлежащая процедура снятия.

Вместо передаточной камеры жёсткостенной системы здесь используется вывод через bag-out: продукт легко извлечь в герметичной упаковке, безопасной для дальнейшего обращения. Ещё одно преимущество гибкой оболочки проявляется при очистке оборудования. В данном примере установленную у задней стенки коническую мельницу необходимо очищать, а гибкая оболочка перемещается вместе с оператором. Изолятор закреплён на каркасе эластичными шнурами, поэтому оператор может свободно двигаться, разбирать оборудование и очищать общие детали. Эргономичность — важное преимущество гибкой локализации.

Итоги и основные выводы

[Скотт Паттерсон] 44:22 Одноразовые гибкие системы локализации применяются в фармацевтической промышленности, в том числе для HPAPI, более 20 лет. Независимые оценки подтверждают, что во многих случаях они обеспечивают концентрацию менее 10 нанограммов на кубический метр. Нормативные руководства меняются, влияя на требования к очистке и применяемые токсикологические методы. Для CDMO это становится всё более важной частью работы с HPAPI и защиты операторов и окружающей среды. Гибкие системы снижают как капитальные затраты (CAPEX), так и операционные расходы (OPEX), прежде всего благодаря сокращению очистки и риска перекрёстного загрязнения. Это соответствует подходу Risk-MaPP к снижению рисков и улучшает экономическую эффективность решения.

Вопросы и ответы

[Скотт Паттерсон] 45:37 Гарретт, презентация завершена. Теперь можно перейти к вопросам.

[Гарретт] Спасибо. Первый вопрос: «Насколько гибкая система локализации подвержена разрывам и проколам?»

Надёжность гибкой системы локализации

[Скотт Паттерсон] 46:08 Такой вопрос часто задают заказчики, впервые рассматривающие гибкую локализацию. ILC Dover использует специальную высокопрочную, стойкую к проколу плёнку ArmorFlex®, разработанную для фармацевтической и биофармацевтической промышленности с учётом нормативных и механических требований. По нашему опыту и результатам опросов заказчиков, подобных отказов не зарегистрировано. Иногда о FIBC спрашивают: «Что произойдёт, если в контейнер въедет погрузчик? Разве он не проколется?» Вероятно, проколется, но такой же удар способен повредить и IBC из нержавеющей стали, причём связанные с этим затраты и риски будут ещё выше. Повреждение возможно, однако система разработана с максимально возможной прочностью, чтобы свести риск отказа к минимуму.

[Гарретт] Следующий вопрос: «Можно ли считать одноразовые изделия экологичным решением и подлежат ли они переработке?»

Воздействие на окружающую среду

[Скотт Паттерсон] 47:44 Этот вопрос особенно актуален для биофармацевтики, где одноразовые технологии распространены очень широко. Поставляемые нами изделия после контакта с токсичными фармацевтическими соединениями переработке не подлежат; обычно их сжигают. Но это следует сопоставлять с очисткой жёсткостенных систем, которая расходует большие объёмы воды и энергии. Как правило, используется не водопроводная вода, а WFI, которую в некоторых случаях после применения также собирают и направляют на сжигание. FIBC воды не требует, тогда как для IBC её расход значителен, и уже первые несколько сотен литров промывной воды могут потребовать сжигания. Поэтому следует сравнивать сжигание двух-трёх килограммов полиэтиленовой плёнки с использованием и последующей утилизацией большого объёма воды. Во многих регионах вода становится дефицитным ресурсом, и её интенсивное использование без возможности очистить и вернуть в окружающую среду также нельзя считать экологичным решением.

[Гарретт] Спасибо. Следующий вопрос: «На слайде 23 указана стоимость гибкого изолятора $55 000. Включён ли в неё каркас?»

Стоимость гибкого изолятора

[Скотт Паттерсон] 49:50 Да. $55 000 — полная стоимость каркаса «под ключ». Вы видели систему bag-in/bag-out; сзади на каркасе также была надстройка для установки Quadro Comil. В сумму $55 000, как правило, входят и две сменные гибкие оболочки изолятора.

[Гарретт] Следующий вопрос: «Соответствуют ли материалы, контактирующие с продуктом, нормативным требованиям?»

Нормативное соответствие материалов, контактирующих с продуктом

[Скотт Паттерсон] 50:38 Это один из важнейших аспектов применения одноразовых изделий в фармацевтической и особенно биофармацевтической промышленности. Минимальные требования к одноразовой гибкой системе включают соответствие нормам FDA и требованиям Европейского агентства по безопасности продуктов питания к материалам, контактирующим с пищевой продукцией. Следующий уровень — требования Фармакопеи США и Европейской фармакопеи; существуют также японские и другие национальные нормы. Более специальные требования предусматривают, например, отсутствие тяжёлых металлов и материалов животного происхождения. Поэтому плёнка должна быть подробно охарактеризована и подтверждена соответствующими испытаниями, в том числе исследованиями экстрагируемых и вымываемых веществ. Требования к таким плёнкам действительно очень высоки.

[Гарретт] Спасибо. Ещё один вопрос: «Можно ли многократно использовать гибкий изолятор и его оболочку, если вся система выделена для одного продукта?»

Повторное использование гибких изоляторов

[Скотт Паттерсон] 52:10 Да, у нас есть такой опыт. Например, мы поставили изолятор компании, выпускавшей пероральный контрацептив, и система была закреплена за этим продуктом. В изоляторе анализировали таблетки, выходившие из таблеточного пресса: каждые 15 минут отбирали пробы и переносили их внутрь. Через шесть месяцев после монтажа, несмотря на высокую загрузку производства, заказчик не запросил ни дополнительных расходных компонентов, ни новую оболочку. После измерения толщины, твёрдости, массы и других параметров таблетки утилизировали. Если система выделена для одного продукта, её можно использовать многократно. Ограничение связано не с прочностью, а с требованиями к очистке. Следует руководствоваться протоколом, утверждённым отделом качества; если при работе с тем же продуктом очистка не требуется, гибкий изолятор можно продолжать использовать.

[Гарретт] Последний вопрос: «Можно ли снять и утилизировать гибкий изолятор, сохранив локализацию?»

СОП безопасного снятия гибких изоляторов

[Скотт Паттерсон] 53:54 Мы изучали этот вопрос при оценках эффективности локализации. Иногда во время очистки и снятия оболочки целевой показатель не достигался, но одновременно выяснялось, что персонал недостаточно строго соблюдал протокол очистки. В одном случае на оборудовании внутри изолятора оставался видимый порошок, поэтому при снятии оболочки произошло воздействие с превышением заданного уровня. Очистка — часть общего процесса, и для минимизации воздействия необходимо разработать СОП. Перед повторным испытанием компания провела дополнительное обучение и наглядно показала операторам пропущенные участки. К суррогатному веществу добавили флуоресцентный порошок Glo Germ; после завершения процесса и начала очистки перед снятием изолятора поверхности осмотрели в ультрафиолетовом свете и показали операторам остатки порошка. В другом исследовании в Японии брали смывы не только с поверхностей внутри изолятора, но и с пола производственного помещения. Безопасное снятие возможно, но требует надлежащей СОП.

Заключительные замечания

[Гарретт] 55:44 Спасибо всем за вопросы. Благодарю Скотта за содержательный вебинар, а ILC Dover — за поддержку этой сессии. Ещё раз спасибо и всего доброго.