Одноразовый изолятор для асептического розлива: инновация или ересь?

Нормативные требования и инновации

Можно было бы выбрать стандартную линию — простое и проверенное решение для стерильного производства. Линии со стационарными изоляторами применяются и признаются регуляторами уже более 30 лет. Современные системы биообеззараживания поверхностей полностью интегрированы в изолятор и не требуют отдельного внешнего оборудования. Производители поставляют валидируемые решения на основе испарённой перекиси водорода, поэтому привлечение отдельного специалиста для каждого цикла обычно не требуется. Нормативные требования уже не препятствуют внедрению изоляторов: технология считается перспективной для асептического розлива, поскольку обеспечивает уровень гарантии стерильности, недостижимый в традиционных чистых помещениях.

Сколько лабораторий пытаются подтвердить 3-логарифмическое снижение количества G. stearothermophilus в средах класса A/B, где допускается присутствие человека вблизи критической зоны? Изолятор, напротив, исключает присутствие человека рядом с зоной риска и позволяет достичь снижения более чем на 6 log, а по мнению некоторых специалистов — даже 12 log. В этом заключается профессиональный парадокс: логичнее было бы ожидать подтверждения снижения на 12 log при присутствии человека и на 3 log — при его отсутствии.

Сегодня изолятор представляет собой наиболее надёжное техническое решение для асептического розлива в условиях GMP. Бывший руководитель автора, установивший первую во Франции линию розлива цитотоксичных препаратов в изоляторе, сравнивал технологии так: «Изолятор и помещение класса A/B — как настольный и большой теннис: в одном случае ты остаёшься снаружи игрового поля, в другом выходишь на него». Новое Приложение 1 GMP уделяет большое внимание эксплуатации таких систем, хотя и не объявляет их безусловно предпочтительными: требования к контролю риска загрязнения продолжают повышаться для всех технологий.

Следовательно, инновационная конструкция изолятора должна соответствовать всему комплексу применимых нормативных документов и отраслевых руководств:

FDA, 2004: «Стерильные лекарственные препараты, производимые асептическим способом: действующая надлежащая производственная практика».

PIC/S PI 014-3, 2007: «Изоляторы для асептического производства и испытаний на стерильность».

PDA TR 28: моделирование асептического процесса.

PDA TR 34: проектирование и валидация изоляторных систем для производства и испытаний медицинской продукции.

Приложение 1 к GMP ЕС, редакция 2008 года.

ASPEC, 2015: «Изоляторы: квалификация и техническое обслуживание».

ISO 13408-6, 2004: «Асептическое производство медицинской продукции. Часть 6. Изоляторные системы».

USP 35 <1208>: «Испытание на стерильность: валидация изоляторных систем».

Существует множество подходов к организации долгосрочного производства стерильных и потенциально CMR-продуктов — канцерогенных, мутагенных или репротоксичных, — особенно химиотерапевтических препаратов.

Производство препаратов на основе таких опасных соединений организовать крайне сложно: необходима надлежащая локализация, защищающая операторов, а также пациентов и медицинских работников, которые впоследствии контактируют с готовым продуктом.

Для GTP Nano и других CDMO, выпускающих или планирующих выпускать такую продукцию, основной вопрос заключается уже не во внедрении изоляторов как таковых, а в их способности обеспечить производство нескольких продуктов на одной линии.

Поэтому приоритетом стала возможность быстро и безопасно очищать систему. Ранее в своей практике автору уже приходилось разрабатывать и внедрять систему деконтаминации производственных изоляторов, когда лишь немногие предприятия применяли в этой области новые решения. При создании новой площадки появилась возможность изначально выбрать оборудование, устраняющее ограничения традиционной очистки. В то время одноразовые технологии ещё не получили широкого распространения.

Сегодня доступно множество одноразовых компонентов, позволяющих устранить подобные источники загрязнения. Стационарным и многоразовым оставался лишь изолятор. Новые методы переработки полимеров и контроля классифицированных сред сделали возможным одноразовое исполнение и позволили перейти к следующему этапу развития асептического розлива.

Одноразовый изолятор: как он работает?

Принципы эксплуатации изоляторов класса A хорошо изучены, и одноразовая система должна полностью им соответствовать. Сами по себе одноразовые изоляторы не новы: несколько компаний предлагают их для ограниченных операций с опасными соединениями. Настоящая технологическая новизна заключается в интеграции одноразового изолятора в линию стерильного розлива серий значительного объёма. Для этого необходимо точно определить характеристики изолятора и всех входных и выходных интерфейсов и подготовить спецификацию, отвечающую требованиям производства стерильных препаратов, в частности обеспечить ламинарный, или однонаправленный, поток в зоне наполнения и укупоривания.

Конструкция должна быть рациональной и по возможности стандартизированной, чтобы свести к минимуму индивидуальные доработки для каждого проекта. Простота и воспроизводимость монтажа и демонтажа позволяют быстро вводить оболочку в эксплуатацию и заменять её после производственной кампании.

Изолятор должен обеспечивать безопасный, контролируемый процесс в зоне класса A. Опыт промышленной эксплуатации и понимание ограничений асептического розлива в закрытой камере позволили быстро определить, какой участок линии целесообразно выполнить одноразовым.

В классической линии розлива отдельные изоляторы могут выполнять следующие функции:

Стерилизация первичной упаковки и укупорочных компонентов;

Загрузка оборудования;

Подготовка и накопление компонентов перед наполнением;

Наполнение и установка пробки;

Обжим колпачка.

Риск контаминации продуктом на этих участках неодинаков, поэтому одинаковый подход ко всем изоляторам не требуется.

Чтобы сохранять конкурентоспособность на рынке CDMO, GTP Nano не может заменять всю линию после каждого цикла розлива. Поэтому главным кандидатом на одноразовое исполнение стал изолятор наполнения и установки пробки: продукт в нём находится в открытом виде, и именно здесь риск контаминации окружающей среды наиболее высок.

Изоляция этого модуля от остальной линии на стадиях наполнения и установки пробки ограничивает распространение контаминации и позволяет после кампании утилизировать только одноразовую оболочку. На последующем участке обжима колпачка одноразовый изолятор не нужен при условии, что применяемая система исключает разрушение флаконов и, следовательно, риск загрязнения продукта на этой операции.

Поэтому естественным кандидатом на одноразовое исполнение стал изолятор наполнения и установки пробки. Его встроили в линию с тремя другими стационарными изоляторами; этот модуль критически важен для всей линии.

Для ввода и манипуляций с первичной упаковкой изолятор оснастили как минимум двумя перчаточными портами. Одновременно система должна была отвечать современным требованиям к асептическому наполнению и установке пробки.

В результате концепцию дополнили шестикоординатными роботами, чтобы сократить вмешательство человека и связанный с ним риск контаминации. Несколько признанных производителей уже предлагают линии розлива с роботами такого типа, однако обычно роботы находятся непосредственно в критической зоне наполнения и поэтому должны быть рассчитаны на эксплуатацию в классе A.

С самого начала роботы решили разместить вне критической зоны по нескольким причинам:

техническое обслуживание при отказе или неисправности робота можно проводить без нарушения стерильности изолятора наполнения;

снижается стоимость роботов, поскольку их можно установить в среде класса C или D;

автоматизация позволяет контролировать стадии наполнения и установки пробки и сокращать время, в течение которого наполненная единица остаётся открытой;

переход между видами первичной упаковки выполняется сменой рецептуры, а не форматных деталей;

переналадка организуется по принципам SMED (Single-Minute Exchange of Die).

Для передачи движений манипуляторов через гибкую оболочку изолятор оснастили герметичными соединительными рукавами. Высокоточные узлы крепления роботизированных манипуляторов с минимальным люфтом позволяют устанавливать и снимать захваты и инструменты для наполнения и установки пробок, обеспечивая воспроизводимость операций с минимальной вариабельностью. Точности системы достаточно, чтобы вводить наполнительную иглу в горловину диаметром 6,25 мм и устанавливать в шприцы поршневые пробки диаметром 6 мм.

Разработанная спецификация определила необходимые размеры, интерфейсы и средства управления с учётом всех перечисленных ограничений (см. рис. 1–3).

Использование и ограничения одноразового изолятора

Одноразовый изолятор не означает изолятор более низкого класса. По своим функциям он аналогичен стационарному изолятору для розлива, но его оболочка предназначена для однократного использования. Поэтому система должна соответствовать применимым требованиям серии NF ISO 14644 и пройти предусмотренные испытания и квалификацию.

Поскольку речь идёт о производственном оборудовании, поставщик должен располагать всеми компетенциями и системой качества, необходимыми для квалификации в качестве подрядчика стерильного производства.

Для реализации решения выбрали французского поставщика. Гибкую систему асептического розлива адаптировали для двух типов насосов: объёмных — для вязких жидкостей и одноразовых насосных трактов — для жидкостей обычной вязкости.

Одноразовый модуль органично встраивается в цепочку изоляторов, каждый из которых выполняет отдельную функцию. Это не открытая, а закрытая линия, рассчитанная на непрерывный последовательный розлив: изделия непрерывно проходят технологический поток, а операции выполняются последовательно. Благодаря автоматизации для работы требуется минимум персонала. Операторы сосредоточены на подаче компонентов и оснащения для асептического наполнения и установки пробок, а операции повышенного риска во всей критической зоне выполняет автоматизированная система.

Квалификация системы требует глубокого знания асептического розлива: необходимо смоделировать операции, проверить процесс в целом и реализовать соответствующую нормативным требованиям стратегию media fill test (MFT), то есть имитации асептического процесса питательной средой.

Пока трудно предсказать реакцию отрасли и регулирующих органов на решение, не имеющее прямых аналогов на крупных фармацевтических предприятиях.

Таргетные и персонализированные методы лечения требуют гибкого выпуска небольших серий для всё более точно определяемых групп пациентов. Эпоха высокоскоростных линий, рассчитанных на один продукт, уступает место производствам, которые должны рентабельно выпускать малые объёмы и не создавать избыточные запасы. Одноразовое исполнение не отменяет квалификацию и валидацию. Регуляторам и отрасли предстоит определить минимальный объём квалификационных испытаний рабочих характеристик, подтверждающий соответствие стандартизированного изолятора требованиям и воспроизводимость каждой изготовленной оболочки. Фильтры, соединительные системы, оболочка и элементы конструкции должны отвечать тем же требованиям, что и компоненты стационарного изолятора.

Эксплуатация одноразового изолятора в течение кампании

Для разработанного совместно с поставщиком изолятора предусмотрен полный комплекс валидационных испытаний. Система продемонстрировала высокую надёжность: в различных режимах в рамках MFT наполнили несколько десятков тысяч флаконов, чтобы подтвердить безопасность эксплуатации и проверить конструктивные решения.

После облучения стерильность системы гарантированно сохраняется в течение нескольких дней, что позволяет выполнять розлив в контролируемых асептических условиях. Благодаря возможности применять разные типы насосов система работает как с вязкими, так и с маловязкими жидкостями.

Технология гибких изоляторов достигла промышленной зрелости, а качество исполнения оборудования отвечает требованиям предприятий стерильного производства.

Заключение

Сегодня новые фармацевтические площадки по контрактному производству почти не открываются. На рынке стерильного аутсорсинга вместо строительства предприятий преобладают поглощения и модернизация существующих игроков. Если не учитывать GTP Nano и GTP Bioways, последняя новая площадка контрактного производства стерильных препаратов была запущена более 10 лет назад.

Одноразовый изолятор представляет собой реальный технологический шаг вперёд для отрасли, в которой изменения обычно внедряются постепенно и с сохранением преемственности процессов. Прорывные технологии следует рассматривать как возможность, а не как заведомо спорное решение. Такой подход, в частности, позволит французской промышленности вернуть на внутренний рынок производственные ресурсы и выпуск лекарственных средств, значительная часть которых сейчас импортируется из стран, где могут действовать иные требования.