Одноразовый изолятор для асептического розлива: инновация или ересь?

Ключевые слова: одноразовый изолятор, парентеральное производство высокоактивных препаратов, производство инновационных терапевтических препаратов, роботизированное стерильное производство, роботизированное парентеральное производство, инновации в стерильном производстве.

Нормативные требования и инновации

Некоторых удовлетворила бы стандартная производственная линия, отвечающая требованиям стерильного производства простым и проверенным способом; линии по производству стерильных лекарственных препаратов со стационарным изолятором известны и признаны уже более 30 лет.

Благодаря совершенствованию оборудования соблюдение требований асептики больше не зависит от установки отдельной системы биодеконтаминации поверхностей. Для квалификации и валидации циклов обеззараживания изолятора часто уже не требуется отдельный специалист по парам перекиси водорода: производители предлагают проверенные решения, полностью интегрированные в оборудование. Нормативные требования перестали быть препятствием для внедрения изоляторов. Сегодня их рассматривают как перспективную технологию асептического розлива, поскольку они позволяют обеспечить более высокий уровень гарантии стерильности, чем традиционные чистые помещения.

Многие лаборатории валидируют 3-логарифмическое снижение G. stearothermophilus в зонах классов A/B, где допускается присутствие человека рядом с критической зоной. Изолятор, напротив, исключает присутствие человека вблизи зоны риска и позволяет подтвердить снижение более чем на 6 log, а некоторые специалисты по обеспечению стерильности требуют даже 12 log. Автор видит в этом профессиональный парадокс: логичнее было бы ожидать валидации 12-логарифмического снижения при присутствии человека и 3-логарифмического — при его отсутствии.

Таким образом, сегодня изолятор является оптимальным техническим решением для асептического розлива продукции в условиях GMP — при всех сопутствующих ограничениях. Бывший руководитель автора, внедривший первую во Франции изоляторную линию розлива цитотоксичных препаратов, сравнивал эти подходы так: «Изолятор и среда класса A/B — как настольный и большой теннис: в одном случае ты остаёшься за пределами игрового поля, в другом выходишь на него».

Хотя новое Приложение 1 к GMP уделяет большое внимание применению и эксплуатации такого оборудования, оно не выделяет преимуществ изоляторной технологии перед другими производственными подходами — вероятно, чтобы сохранить единый высокий уровень требований к контролю риска контаминации.

Следовательно, инновационные варианты применения изоляторов должны отвечать всему комплексу применимых нормативных документов и отраслевых руководств:

FDA, 2004: «Стерильные лекарственные препараты, производимые асептическим способом: действующая надлежащая производственная практика».

PIC/S PI 014-3, 2007: «Изоляторы для асептического производства и испытаний на стерильность».

PDA TR 28: моделирование асептического процесса.

PDA TR 34: проектирование и валидация изоляторных систем для производства и испытаний медицинской продукции.

Приложение 1 к GMP ЕС, редакция 2008 года.

ASPEC, 2015: «Изоляторы: квалификация и техническое обслуживание».

ISO 13408-6, 2004: «Асептическое производство медицинской продукции. Часть 6. Изоляторные системы».

USP 35 <1208>: «Испытание на стерильность: валидация изоляторных систем».

Существует несколько подходов к созданию долговременных производственных решений для стерильных и потенциально CMR-веществ — канцерогенных, мутагенных или токсичных для репродуктивной функции, — в частности для химиотерапевтических препаратов. Производство лекарственных препаратов на основе таких молекул представляет сложную задачу: необходимо обеспечить надлежащую защиту операторов, а также пациентов и медицинских работников, которые будут контактировать с готовым продуктом.

Для GTP Nano и других CDMO, выпускающих или планирующих выпускать такую продукцию, основной вопрос заключается уже не во внедрении изоляторов как таковых, а в их способности обеспечить производство нескольких продуктов на одной линии.

Поэтому для нашей системы главным приоритетом стала возможность быстрой и безопасной очистки. На одном из прежних этапов карьеры автору пришлось проектировать и внедрять систему деконтаминации производственных изоляторов, когда инновационные решения в этой области применяли лишь немногие лаборатории. При создании новой инфраструктуры появилась возможность заранее выбрать оборудование, которое снимет ограничения, связанные с очисткой. В то время одноразовые решения ещё не были широко распространены.

Сегодня доступно множество одноразовых компонентов, позволяющих устранить такие источники контаминации. Однако сам изолятор долго оставался стационарным и многоразовым, хотя развитие технологий переработки полимеров и контроля классифицированных чистых зон уже позволяет выполнить его одноразовым и тем самым вывести асептический розлив на новый технологический уровень.

1. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/sterile-drug-products-produced-aseptic-processing-current-good-manufacturing-practice

2. https://www.gmp-compliance.org/guidelines/gmp-guideline/pic-s-isolators-used-for-aseptic-processing-and-sterility-testing-pi-014-3-sept-2007

3. https://www.pda.org/bookstore/product-detail/4345-tr-28-sterile-bulk-pharmaceutical-chemicals

4. https://www.pda.org/bookstore/product-detail/4348-tr-34-design-and-validation-of-isolator-systems

5. https://health.ec.europa.eu/system/files/2016-11/2008_11_25_gmp-an1_en_0.pdf

6. https://www.iso.org/fr/standard/39782.html

Одноразовый изолятор: как он работает?

Эксплуатация изоляторов класса A опирается на подробно описанные и хорошо отработанные процедуры. Сами по себе одноразовые фармацевтические изоляторы уже не являются новшеством: несколько компаний выпускают такие системы для локализованной работы с опасными веществами. Настоящая техническая инновация — интеграция одноразового изолятора в линию стерильного розлива для выпуска крупных серий. Для этого необходимо детально определить характеристики изолятора и всех интерфейсов переноса внутрь и наружу и подготовить спецификацию, полностью отвечающую требованиям стерильного производства, в частности к ламинарному, или однонаправленному, потоку на стадиях наполнения и установки пробки. Конструкцию следует заранее проработать так, чтобы свести к минимуму индивидуальные доработки и связанную с ними повторную валидацию.

Система должна работать просто и воспроизводимо, быстро монтироваться и демонтироваться и тем самым устранять перечисленные выше ограничения. Безопасная контролируемая эксплуатация должна обеспечивать возможность применения в зонах класса A. Опыт промышленной эксплуатации и локализованного асептического розлива позволяет определить, какой именно изолятор целесообразно выполнить одноразовым.

В классической линии розлива отдельные изоляторы выполняют следующие функции:

стерилизация первичной упаковки и укупорочных компонентов;

загрузка оборудования;

подготовка и накопление компонентов перед наполнением;

наполнение и установка пробки;

обжим колпачка.

Риск контаминации продуктом на этих участках неодинаков, поэтому одинаковый подход ко всем изоляторам не требуется.

Чтобы сохранять конкурентоспособность на рынке CDMO, GTP Nano не может заменять всю линию после каждого цикла розлива. Поэтому главным кандидатом на одноразовое исполнение стал изолятор наполнения и установки пробки: продукт в нём находится в открытом виде, и именно здесь риск контаминации окружающей среды наиболее высок.

Изоляция этого модуля от остальной линии на стадиях наполнения и установки пробки ограничивает распространение контаминации и позволяет после кампании утилизировать только одноразовую оболочку. На последующем участке обжима колпачка одноразовый изолятор не нужен при условии, что применяемая система исключает разрушение флаконов и, следовательно, риск загрязнения продукта на этой операции.

Поэтому естественным кандидатом на одноразовое исполнение стал изолятор наполнения и установки пробки. Его встроили в линию с тремя стационарными изоляторами: этот модуль является критически важным для работы всей линии.

Для ввода и манипуляций с первичной упаковкой изолятор оснастили как минимум двумя перчаточными портами. Одновременно система должна была отвечать современным требованиям к асептическому наполнению и установке пробки.

В результате концепцию дополнили шестикоординатными роботами, чтобы сократить вмешательство человека и связанный с ним риск контаминации наполненных единиц.

Несколько признанных производителей уже предлагают линии розлива с роботами такого типа, однако обычно роботы находятся непосредственно в критической зоне наполнения и поэтому должны быть рассчитаны на эксплуатацию в классе A. В данном проекте роботы с самого начала решили вынести за пределы критической зоны по нескольким причинам:

техническое обслуживание при отказе или неисправности робота можно проводить без нарушения стерильности изолятора наполнения;

снижается стоимость роботов, поскольку их можно установить в среде класса C или D;

автоматизация позволяет контролировать стадии наполнения и установки пробки и сокращать время, в течение которого наполненная единица остаётся открытой;

переход между типами первичной упаковки выполняется сменой рецептуры, а не форматных деталей;

переналадка организуется по принципам SMED (Single-Minute Exchange of Die).

Для передачи движений манипуляторов через гибкую оболочку изолятор оснастили герметичными соединительными рукавами. Высокоточные узлы крепления роботизированных манипуляторов с минимальным люфтом позволяют устанавливать и снимать захваты и инструменты для наполнения и установки пробок, обеспечивая воспроизводимость операций с минимальной вариабельностью. Точности системы достаточно, чтобы вводить наполнительную иглу в горловину диаметром 6,25 мм и устанавливать в шприцы поршневые пробки диаметром 6 мм.

Разработанная спецификация определила необходимые габариты, интерфейсы и способы управления с учётом всех перечисленных ограничений.

Использование и ограничения одноразового изолятора

Одноразовый изолятор не означает изолятор более низкого класса. По своим функциям он аналогичен стационарному изолятору для розлива, но его оболочка предназначена для однократного использования. Поэтому система должна соответствовать применимым требованиям серии NF ISO 14644 и пройти предусмотренные испытания и квалификацию.

Это полноценное производственное оборудование, поэтому его поставщик должен выполнять весь комплекс требований, предъявляемых к поставщикам оборудования для стерильного производства.

Для реализации решения выбрали французского поставщика. Гибкую систему асептического розлива адаптировали для двух типов насосов: объёмных — для вязких жидкостей и насосов с одноразовым трактом — для жидкостей обычной вязкости.

Одноразовый модуль органично встраивается в цепочку изоляторов, каждый из которых выполняет отдельную функцию.

Это не открытая, а закрытая линия, рассчитанная на непрерывный последовательный розлив: изделия непрерывно проходят технологический поток, а операции выполняются последовательно. Благодаря автоматизации для работы требуется минимум персонала. Операторы сосредоточены на подаче компонентов и оснащения для асептического наполнения и установки пробок, а операции повышенного риска во всей критической зоне выполняет автоматизированная система.

Квалификация системы такого типа требует глубокого знания асептического розлива. Необходимо смоделировать технологические операции, валидировать весь процесс и разработать стратегию MFT — имитации процесса с питательной средой, — которая отвечает нормативным требованиям и одновременно позволяет внедрить новое оборудование и ранее не применявшиеся инструменты.

Трудно предсказать реакцию отрасли и регуляторов на это техническое решение, тем более что в крупной фармацевтической промышленности у него пока нет аналогов. Инновации возникают не в рутинном крупносерийном выпуске препаратов на больших предприятиях, а в производственных возможностях, которые вскоре потребуются для таргетной терапии всё точнее диагностируемых заболеваний и персонализированного лечения.

Поэтому эпоха высокопроизводительных линий, рассчитанных на единственный продукт, уходит. Производственным подразделениям предстоит обеспечивать экономическую эффективность коротких кампаний и выпускать небольшие партии, чтобы не хранить препараты слишком долго и не нести потери из-за того, что объём выпуска превышает потребность пациентов.

Однократное применение изолятора не отменяет полного объёма квалификации и валидации. Регулятору, возможно, предстоит определить минимальный набор квалификационных испытаний рабочих характеристик для стандартизированного изолятора, воспроизводимо изготавливаемого в одинаковом исполнении. Фильтры, соединительные системы, оболочка и элементы конструкции должны отвечать тем же требованиям, что и компоненты стационарного изолятора.

Эксплуатация одноразового изолятора в течение кампании

Для разработанного совместно с поставщиком изолятора предусмотрен полный комплекс валидационных испытаний. Система продемонстрировала высокую надёжность: в различных режимах в рамках MFT наполнили несколько десятков тысяч флаконов, чтобы подтвердить безопасность эксплуатации и проверить конструктивные решения. После облучения стерильность системы гарантированно сохраняется в течение нескольких дней, что позволяет проводить розлив стерильных препаратов в надлежащих асептических условиях. Благодаря возможности использовать насосы разных типов система работает как с высоковязкими, так и с маловязкими жидкостями. Технология гибких изоляторов достигла промышленной зрелости, а качество исполнения оборудования отвечает требованиям предприятий стерильного производства.

Заключение

Новые фармацевтические площадки для контрактного производства сегодня почти не создаются. Рынок стерильного аутсорсинга развивается преимущественно за счёт приобретения и модернизации существующих предприятий. Если не учитывать GTP Nano и GTP Bioways, последняя новая площадка контрактного производства стерильных препаратов — предприятие, запущенное Аленом Сенсо, — появилась более десяти лет назад. Для инвесторов такие проекты представляют слишком сложную задачу, а традиционные участники рынка редко предлагают действительно прорывные решения, в том числе из-за недостаточного взаимодействия внутри отрасли и нежелания открыто сопоставлять технологические инновации с современными регуляторными противоречиями. Одноразовый изолятор представляет собой реальный технологический шаг вперёд для отрасли, в которой изменения обычно внедряются постепенно и с сохранением преемственности процессов. Прорывные технологии следует рассматривать как возможность, а не как заведомо спорное решение. Только так отрасль сможет продолжать развиваться и возвращать на внутренний рынок производственные ресурсы и выпуск лекарственных средств, значительная часть которых сейчас импортируется из стран, где могут действовать иные требования.

Благодарности

Благодарности отсутствуют.

Конфликты интересов

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.