Гибкие и модульные решения для локализации специализированных препаратов

Фармацевтические компании стремятся передавать исследования, разработку и производство комплексным подрядчикам, способным обеспечить максимально эффективную локализацию, более глубокую интеграцию и автоматизацию процессов и тем самым сократить число опасных ручных вмешательств.

В октябре Cleanroom Technology (CT) сообщила, что международный производитель активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) Cambrex инвестировал 24 млн долларов США в мощности для выпуска HPAPI на заводе в Чарльз-Сити, штат Айова. Производственная зона площадью 4500 кв. футов рассчитана на работу с веществами с OEL до 0,1 мкг/м³; суммарный объём реакторов составляет 2200 галлонов, размер партий — от 50 до 300 кг. В рамках проекта существующий малотоннажный участок также переоборудовали в корпус с высокой степенью локализации для разработки и производства на ранних стадиях в широком диапазоне масштабов.

Чтобы удовлетворить спрос на регулирование размера частиц АФИ, поставщик услуг в области твёрдых лекарственных форм Sterling Pharma Solutions расширил возможности измельчения, микронизации и разработки твёрдых форм вещества, инвестировав 6 млн фунтов стерлингов в новую площадку в Дадли на северо-востоке Англии. К середине 2018 года четыре новых участка измельчения планировалось оснастить оборудованием для механического и спирально-струйного измельчения, а также небольшими лабораторными мельницами для испытаний. На площадке предусмотрены локализованные процессы для веществ категории OEB 4 и чистые помещения класса ISO 8.

Сокращение сроков разработки

Стремление отрасли сократить сроки разработки лекарств также стимулирует технический прогресс. Традиционная подготовка твёрдой лекарственной формы для исследований фазы I включает разработку аналитических методов и прототипа, краткосрочные исследования стабильности, доработку процесса и рецептуры, валидацию и, наконец, выпуск клинической серии. Прямое дозирование АФИ в капсулы (DIC) заметно сокращает сроки и инвестиции на раннем этапе и ускоряет переход к первым исследованиям с участием человека. Такой подход минимизирует расход дорогостоящей АФИ и уменьшает объём разработки рецептуры и аналитических методов для подачи заявки на исследование нового препарата или подготовки досье лекарственного препарата.

PCI Pharma Services инвестировала в полностью локализованную систему Xcelodose 600S на производственной площадке в Тредегаре, Великобритания. Система реализует процесс DIC и позволяет PCI быстрее выпускать серии для первых исследований препаратов у человека. Потери АФИ сведены к минимуму, а документация серии обеспечивает предусмотренную GMP прослеживаемость каждой капсулы. Xcelodose 600S дополнена спроектированной PCI системой локализации Xceloprotect для безопасной работы с высокоактивными веществами на ранних стадиях разработки.

Система рассчитана на работу с веществами, OEL которых достигает 0,1 мкг/м³ как средневзвешенное значение за 8 часов. Такой уровень локализации соответствует категориям SafeBridge 3 и 4, защищает оператора от воздействия и отвечает действующим нормативным требованиям.

В ноябре CT сообщила, что Capsugel (ныне часть Lonza) расширила возможности по разработке и производству специализированных лекарственных препаратов на площадке в Эдинбурге, Шотландия. Новые мощности обеспечивают высокую степень локализации при работе с HPAPI на всех этапах разработки и производства. Это одно из крупнейших в мире специализированных предприятий по выпуску жидких и полутвёрдых лекарственных форм в твёрдых капсулах; после расширения оно способно дополнительно производить 250 млн твёрдых капсул с жидким наполнением (LFHC) в год.

В октябре компания Patheon модернизировала комплекс разработки стерильных лекарственных препаратов на площадке в Гринвилле, штат Северная Каролина. После расширения он располагает 7000 кв. футов производственных помещений для выпуска стерильной продукции по требованиям GMP. Новая зона для жидких и лиофилизированных препаратов оснащена лиофилизаторами и полностью интегрированной линией розлива с барьерной системой ограниченного доступа (RABS). По заявлению компании, RABS сокращает время переналадки, одновременно обеспечивая надёжное отделение асептической зоны от окружающей среды.

Линия розлива с системой локализации входит в комплекс Patheon по разработке лекарственных препаратов на площадке в Гринвилле.

Опыт площадки в Ферентино, Италия, показал Patheon, что заказчикам часто требуется несколько вариантов стерильных лекарственных форм. Поэтому предприятие в Гринвилле оснастили технологиями с разными производственными возможностями, позволяющими гибко выбирать формат под конкретный проект. Кроме того, в новой зоне разработки фармацевтических препаратов (PDS) действуют два производственных блока с полностью одноразовым трактом продукта.

Применение одноразового оборудования при розливе жидких препаратов исключает необходимость верификации очистки, сокращает время подготовки и уменьшает потери продукта. Это повышает гарантию стерильности, ускоряет выпуск клинических серий и снижает затраты.

Поскольку заказчикам Patheon нередко требуются разработка и производство HPAPI, локализацию предусмотрели как на уровне чистых помещений, так и непосредственно на технологической линии. В состав оборудования входит и наружная мойка флаконов: по завершении процесса она очищает их внешние поверхности, обеспечивая безопасное дальнейшее обращение.

Изоляторы и перчаточные боксы

Раньше защиту продукта и процесса обеспечивали преимущественно сложные комплексы чистых помещений; сегодня во многих случаях экономически выгоднее создать локальную контролируемую зону. Так, в декабрьском выпуске CT немецкая Dec Group, поставщик изоляторных технологий и систем обращения с токсичными и стерильными компонентами, описала проект высоколокализованной системы дозирования и предварительного смешивания сухих порошков для ингаляций (DPI) у швейцарского фармацевтического производителя. Dec поставила три изоляторные системы для работы с HPAPI, защищающие операторов и окружающую среду от высокоактивных компонентов DPI. Системы рассчитаны на OEL до 0,4 мкг/м³ как средневзвешенную концентрацию за 8 часов.

Системы работают под отрицательным давлением с однократным прохождением воздуха и соответствуют требованиям cGMP. Они также рассчитаны на установку во взрывоопасном технологическом помещении категории ATEX 2G/1 IIB T4. В изоляторах взвешивают и предварительно смешивают HPAPI со вспомогательными веществами, после чего смесь перегружают в промежуточные контейнеры для сыпучих материалов (IBC).

Растёт и спрос на компактные изоляторы и перчаточные боксы, способные при необходимости создавать локальную чистую зону. В 2017 году немецкая компания Spetec выпустила установку Flow Box FBS, или CleanBoy, в напольном и настольном исполнении. Модуль ламинарного потока оснащён фильтром H14 с эффективностью 99,995 % для частиц размером 0,3 мкм. Под модулем очищенный воздух движется параллельными однонаправленными струями и не смешивается с загрязнённым воздухом помещения, что обеспечивает простое и экономичное решение.

В июльском выпуске Cirrus Containments рассказала о контракте на поставку пяти изоляторов больничному трасту на юго-западе Англии. Новое оборудование должно помочь больнице удовлетворить спрос на лекарственные препараты и повысить безопасность персонала. Изоляторы требовалось изготовить в соответствии со спецификацией заказчика и адаптировать к радиофармацевтическим и асептическим помещениям нового здания.

В марте компания Food and Pharma Systems (FPS) представила на выставке Interphex в Нью-Йорке интегрированную платформу со сменными струйной, циркуляционной струйной и механической мельницами. В сочетании с барьерным изолятором FPS её можно спроектировать для установки во взрывоопасной зоне и обработки продуктов категорий OEB 5 и 6. По заявлению компании, размещение пилотной многомельничной станции в изоляторе обеспечивает локализацию до 40 нг/м³ при работе со сменными спирально-струйными, механическими и другими мельницами.

Контроль герметичности перчаток

Изоляторы обеспечивают высокий уровень защиты, однако перчатки необходимо поддерживать в исправном состоянии и регулярно проверять на герметичность. Автоматизация таких испытаний продолжается: приобретённый GSK Singapore в 2017 году полностью автоматический тестер Skan WirelessGT стал тысячным прибором этой модели, поставленным заказчику.

Comecer также вывела на рынок тестер целостности перчаток, который, по заявлению производителя, проводит испытание на 3 % быстрее принятого в отрасли стандарта. Переносной автоматический прибор Speedy Glove совместим со всеми распространёнными перчаточными фланцами и предназначен для изоляторов и RABS, где необходимо строго разделять рабочую зону и внешнюю среду. В соответствии с приложением E.5 стандарта ISO 14644-7 испытание можно проводить как непосредственно в порту, так и вне его.

В февральском выпуске менеджер по сервису PSL Пол Килфойл рассмотрел значение планового технического обслуживания и надлежащих методов, позволяющих сохранять характеристики высоколокализованных изоляторов и перчаточных боксов. Без упреждающего планирования обслуживания возрастает вероятность внезапных отказов, способных привести к остановке производства, срыву сроков, дополнительным затратам и риску для площадки и персонала.

По его словам, плановое обслуживание снижает риски для предприятия и сотрудников, заметно продлевает срок службы установки и помогает получить максимальную отдачу от вложений.

В апреле Мишель Фриш, доктор наук, руководитель Центра совершенствования процессов (COPE) и старший менеджер по техническим системам PSL, рассказала о формировании требований к аналитическим изоляторам, для которых особенно важны гибкость и управляемость. Проектирование начинается с точного определения всех выполняемых в изоляторе операций и завершается изготовлением полномасштабного макета, позволяющего проверить эргономику, конструкцию и требуемые характеристики.

Асептический розлив

В 2017 году асептические процессы оказались в центре внимания регулирующих органов, что стимулировало новые инвестиции в соблюдение требований. Непрерывные асептические процессы с меньшим числом ручных вмешательств и меньшей потребностью в обслуживании дают существенные преимущества и быстро становятся предпочтительным подходом на производстве.

В мае SP Industries представила машину PennTech для мойки флаконов. Под опорной плитой отсутствуют движущиеся детали, а в конструкции нет шестерён, ремней, цепей и точек смазки, что существенно снижает риск контаминации. Главный привод управляется сервомотором; внутри моечной камеры движутся только центральная колонна и разгрузочный механизм. В аналогичных машинах в зоне мойки обычно расположено значительно больше движущихся деталей, повышающих риск повторной контаминации уже очищенных флаконов.

В 2017 году американский поставщик фармацевтических услуг AB BioTechnologies выбрал Vanrx Pharmasystems поставщиком систем асептического розлива и загрузки лиофилизатора для нового предприятия площадью 23 000 кв. футов в Блумингтоне, штат Индиана. Установку розлива разместили в сборном модульном чистом помещении Biologics Modular и состыковали с лиофилизатором SP Scientific. Систему SA25 планировали ввести в эксплуатацию для GMP-производства жидких препаратов к четвёртому кварталу 2017 года, а возможность лиофилизации добавить в 2018 году.

В марте компания ESS Technologies из штата Вирджиния представила роботизированную систему SF20 TaskMate для асептического наполнения и укупоривания шприцев. Она объединяет роботизированную ячейку FANUC в чистом исполнении с RABS, создавая стерильную среду для обеих операций. Гибкая система подачи направляет шприцы к первому роботу FANUC LR200iD Clean Class, который с помощью машинного зрения захватывает шприц и помещает его на станцию наполнения. Второй робот FANUC LR Mate 200iD забирает колпачок из лотка и устанавливает его на станции контролируемой затяжки. Сервоуправляемый манипулятор переносит шприц со станции наполнения на станцию окончательной укупорки.

В августе CT сообщила, что Bioquell поставила Национальному институту исследований и обучения в области биопроцессов (NIBRT) в Ирландии систему Bioquell Qube. От заказа до монтажа этой гибкой асептической рабочей станции прошло всего 12 недель. Благодаря модульности Qube удалось создать решение под задачи NIBRT: модуль Qube M19 оборудовали как лабораторию асептического розлива и финишных операций.

Переход к одноразовым системам

Традиционные линии асептического розлива в значительной степени опираются на изоляторы из нержавеющей стали, требующие крупных капиталовложений и сложной инфраструктуры. В сентябре Solo Containment представила поставленный Amatsigroup одноразовый гибкоплёночный изолятор для асептического розлива. Лаборатория на основе одноразовых технологий позволяет получать апирогенные флаконы для малосерийного клинического производства. Система Solo состоит из двух основных частей: предварительно оснащённой и стерилизованной одноразовой гибкой оболочки, а также несущей рамы с панелью управления. В раме размещён специальный массив вентиляторов, формирующий высокопроизводительный однонаправленный воздушный поток.

Одноразовый гибкоплёночный изолятор для асептического розлива, поставленный Solo Containment компании Amatsigroup.

После успешного проекта в Бордо команда Solo Containment планировала усовершенствовать конструкцию: разработать лёгкие литые модули распределения воздуха, которые за несколько минут устанавливаются в вентиляторный массив. Это позволяет примерно за 30 минут полностью заменить камеру асептического розлива и финишных операций перед новой серией.

Сокращение сроков вывода препаратов на рынок повышает спрос на гибкие линии розлива, переналаживаемые под стандартные виды первичной упаковки. В октябре Gröninger представила готовую платформу FlexPro 50 для предварительно стерилизованных вложенных шприцев, картриджей и флаконов, готовых к применению. После замены нескольких деталей все три вида упаковки можно наполнять и укупоривать на одной линии. Сменные машинные тележки позволяют выбирать дополнительные конфигурации, в том числе интегрированную обработку изделий во вложенных лотках и россыпью, с производительностью до 4700 единиц в час.

Локализованный перенос материалов

Фармацевтическим производителям необходимо усиливать контроль бионагрузки при передаче материалов. Многие исследовательские центры применяют низкотемпературные методы деконтаминации поступающих материалов, чтобы снизить бионагрузку и обеспечить воспроизводимость исследований. Однако ручная протирка, отсутствие непрерывного контроля и риск контаминации при перемещении упакованных материалов из зоны более низкого класса чистоты в зону более высокого класса часто становятся узкими местами процесса.

В сентябре CT рассказала о STERIS VHP DC-A — атмосферных передаточных камерах для асептического производства лекарств и исследовательских учреждений. В них применяется низкотемпературная технология STERIS VHP для биодеконтаминации поверхностей. Новая система передачи материалов дополнила линейку моечных машин и паровых стерилизаторов STERIS.

STERIS VHP DC-A — атмосферная передаточная камера для материалов.

В 2017 году Dec Group представила безопасный стыковочный клапан Safe Dock Valve для локализованного переноса порошков. Решение упрощает эксплуатацию и допускает очистку на месте (CIP). Клапан, дополнивший линейку модульных решений Dec Containment out of the Box, позволяет герметично соединять гибкий рукав системы переноса порошка (PTS) с вращающимся оборудованием. В разъёмной клапанной системе гибкая активная часть со всеми приводами и органами управления стыкуется с пассивной частью, жёстко закреплённой на оборудовании.

Кабины с нисходящим потоком

Кабины с нисходящим потоком — одно из наиболее распространённых средств защиты персонала от переносимых воздухом пыли и частиц. В июльском выпуске Hosokawa Micron рассмотрела, как программы регулярных испытаний и технического обслуживания обеспечивают их длительную безопасную эксплуатацию. В статье подробно описаны контроль, проверка и обслуживание кабин, необходимые для сохранения проектных характеристик.

В майском выпуске поставщик оборудования для твёрдых лекарственных форм Pharma Technology (PTI) представил локализованную версию полностью модульного обеспыливателя таблеток PharmaFlex iSeries 750, работающую совместно с современными металлодетекторами. В новой версии сохранена запатентованная воздушно-вакуумная система: она удаляет пыль по спиральной траектории вокруг таблетки и одновременно обдувает её через центральные форсунки.

Лаборатории биобезопасности

В 2017 году многие исследовательские центры инвестировали в биологическую безопасность. В августе CT сообщила о проекте лаборатории уровня BSL-4 в кампусе Техасского института биомедицинских исследований в США. Действующая лаборатория Texas Biomed на тот момент была единственным частным объектом BSL-4 в стране. Строительство второй лаборатории расширяет возможности института по разработке вакцин и методов лечения особо опасных инфекций.

Новая национальная лаборатория биологической безопасности Новой Зеландии для диагностики экзотических болезней животных и человека.

Тем временем американская компания BNBuilders завершила реконструкцию лаборатории уровня BSL-3 для медицинской школы Калифорнийского университета в Риверсайде. Проект стоимостью 2 млн долларов США предусматривал переоборудование существующей лаборатории в помещение уровня BSL-3. Реконструированная площадь составила 1383 кв. фута; на ней разместили тамбур, помещение для переодевания, душевую, рабочие комнаты, автоклав, боксы биологической безопасности и другое специализированное оборудование.

Рост объёма исследований заболеваний человека и животных, а также угроза биотерроризма увеличили число строящихся в мире лабораторий биологической безопасности. Работа с патогенами, необходимая в том числе для разработки вакцин, опасна без надлежащей локализации материалов и процессов. Хотя многолетние исследования и вакцинация позволили почти искоренить полиомиелит, образцы полиовируса, используемые и хранящиеся в исследовательских учреждениях, по-прежнему представляют потенциальную угрозу.

В феврале Бернард Мельчерс, консультант Deerns Nederland по локализации, рассмотрел новое руководство GAP III, повышающее требования к таким учреждениям. Всемирная организация здравоохранения предложила сократить число объектов, работающих с полиовирусом, оставив ограниченный круг сертифицированных учреждений. Эти ключевые объекты должны выполнять специальные меры по минимизации риска повторного распространения полиомиелита. Глобальный план действий GAP III предусматривает систему управления биорисками; его требования сопоставимы с требованиями к лабораториям BSL-3.

Рекордные ураганы и другие стихийные бедствия 2017 года — наводнения, пожары и землетрясения — подчеркнули необходимость проектировать лаборатории биологической безопасности с учётом экстремальных воздействий. В феврале CT рассказала о новой национальной лаборатории для диагностики экзотических болезней животных и человека, строившейся для Министерства первичных отраслей Новой Зеландии. Объект стоимостью 87 млн новозеландских долларов должен был заменить лабораторию министерства в Уоллесвилле, Аппер-Хатт. Проект американской Merrick & Co соответствует тем же требованиям сейсмостойкости, что больницы, диспетчерские вышки аэропортов и водоочистные сооружения. Предусмотрены собственный генератор, очистные сооружения и запас воды. Завершение строительства планировалось на середину 2018 года.

Производители фармацевтической и биофармацевтической продукции уделяют первостепенное внимание качеству, безопасности и эффективности препаратов, но одновременно должны снижать затраты и повышать эффективность производства. Для сохранения конкурентоспособности отрасли необходимо постоянно внедрять инновации, соблюдая нормативные требования и отвечая потребностям заказчиков.