Гибкие и модульные решения для локализации специализированных препаратов

Фармацевтические компании стремятся передавать исследования, разработку и производство комплексным подрядчикам, способным обеспечить максимально эффективную локализацию, более глубокую интеграцию и автоматизацию процессов и тем самым сократить число опасных ручных вмешательств.

В октябре Cleanroom Technology (CT) сообщила, что международный производитель активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) Cambrex инвестировал 24 млн долларов США в мощности для выпуска HPAPI на заводе в Чарльз-Сити, штат Айова. Производственная зона площадью 4500 кв. футов рассчитана на работу с веществами с OEL до 0,1 мкг/м³; суммарный объём реакторов составляет 2200 галлонов, размер партий — от 50 до 300 кг. В рамках проекта существующий малотоннажный участок также переоборудовали в корпус с высокой степенью локализации для разработки и производства на ранних стадиях в широком диапазоне масштабов.

Чтобы удовлетворить спрос на регулирование размера частиц АФИ, поставщик услуг в области твёрдых лекарственных форм Sterling Pharma Solutions расширил возможности измельчения, микронизации и разработки твёрдых форм вещества, инвестировав 6 млн фунтов стерлингов в новую площадку в Дадли на северо-востоке Англии. К середине 2018 года четыре новых участка измельчения планировалось оснастить оборудованием для механического и спирально-струйного измельчения, а также небольшими лабораторными мельницами для испытаний. На площадке предусмотрены локализованные процессы для веществ категории OEB 4 и чистые помещения класса ISO 8.

Сокращение сроков разработки

Стремление отрасли сократить сроки разработки лекарств также стимулирует технический прогресс. Традиционная подготовка твёрдой лекарственной формы для исследований фазы I включает разработку аналитических методов и прототипа, краткосрочные исследования стабильности, доработку процесса и рецептуры, валидацию и, наконец, выпуск клинической серии. Прямое дозирование АФИ в капсулы (DIC) заметно сокращает сроки и инвестиции на раннем этапе и ускоряет переход к первым исследованиям с участием человека. Такой подход минимизирует расход дорогостоящей АФИ и уменьшает объём разработки рецептуры и аналитических методов для подачи заявки на исследование нового препарата или подготовки досье лекарственного препарата.

PCI Pharma Services инвестировала в полностью локализованную систему Xcelodose 600S на производственной площадке в Тредегаре, Великобритания. Система реализует процесс DIC и позволяет PCI быстрее выпускать серии для первых исследований препаратов у человека. Потери АФИ сведены к минимуму, а документация серии обеспечивает предусмотренную GMP прослеживаемость каждой капсулы. Xcelodose 600S дополнена спроектированной PCI системой локализации Xceloprotect для безопасной работы с высокоактивными веществами на ранних стадиях разработки.

Система рассчитана на работу с веществами, OEL которых достигает 0,1 мкг/м³ как средневзвешенное значение за 8 часов. Такой уровень локализации соответствует категориям SafeBridge 3 и 4, защищает оператора от воздействия и отвечает действующим нормативным требованиям.

В ноябре CT сообщила, что Capsugel (ныне часть Lonza) расширила возможности по разработке и производству специализированных лекарственных препаратов на площадке в Эдинбурге, Шотландия. Новые мощности обеспечивают высокую степень локализации при работе с HPAPI на всех этапах разработки и производства. Это одно из крупнейших в мире специализированных предприятий по выпуску жидких и полутвёрдых лекарственных форм в твёрдых капсулах; после расширения оно способно дополнительно производить 250 млн твёрдых капсул с жидким наполнением (LFHC) в год.

В октябре компания Patheon модернизировала комплекс разработки стерильных лекарственных препаратов на площадке в Гринвилле, штат Северная Каролина. После расширения он располагает 7000 кв. футов производственных помещений для выпуска стерильной продукции по требованиям GMP. Новая зона для жидких и лиофилизированных препаратов оснащена лиофилизаторами и полностью интегрированной линией розлива с барьерной системой ограниченного доступа (RABS). По заявлению компании, RABS сокращает время переналадки, одновременно обеспечивая надёжное отделение асептической зоны от окружающей среды.

Линия розлива с системой локализации входит в комплекс Patheon по разработке лекарственных препаратов на площадке в Гринвилле.

Опыт площадки в Ферентино, Италия, показал Patheon, что заказчикам часто требуется несколько вариантов стерильных лекарственных форм. Поэтому предприятие в Гринвилле оснастили технологиями с разными производственными возможностями, позволяющими гибко выбирать формат под конкретный проект. Кроме того, в новой зоне разработки фармацевтических препаратов (PDS) действуют два производственных блока с полностью одноразовым трактом продукта.

Применение одноразового оборудования при розливе жидких препаратов исключает необходимость верификации очистки, сокращает время подготовки и уменьшает потери продукта. Это повышает гарантию стерильности, ускоряет выпуск клинических серий и снижает затраты.

Поскольку заказчикам Patheon нередко требуются разработка и производство HPAPI, локализацию предусмотрели как на уровне чистых помещений, так и непосредственно на технологической линии. В состав оборудования входит и наружная мойка флаконов: по завершении процесса она очищает их внешние поверхности, обеспечивая безопасное дальнейшее обращение.

Изоляторы и перчаточные боксы

Раньше защиту продукта и процесса обеспечивали преимущественно сложные комплексы чистых помещений; сегодня во многих случаях экономически выгоднее создать локальную контролируемую зону. Так, в декабрьском выпуске CT немецкая компания, поставщик изоляторных технологий и систем обращения с токсичными и стерильными компонентами, описала проект высоколокализованной системы дозирования и предварительного смешивания сухих порошков для ингаляций (DPI) у швейцарского фармацевтического производителя. Были поставлены три изоляторные системы для работы с HPAPI, защищающие операторов и окружающую среду от высокоактивных компонентов DPI. Системы рассчитаны на OEL до 0,4 мкг/м³ как средневзвешенную концентрацию за 8 часов.

Системы работают под отрицательным давлением с однократным прохождением воздуха и соответствуют требованиям cGMP. Они также рассчитаны на установку во взрывоопасном технологическом помещении категории ATEX 2G/1 IIB T4. В изоляторах взвешивают и предварительно смешивают HPAPI со вспомогательными веществами, после чего смесь перегружают в промежуточные контейнеры для сыпучих материалов (IBC).

Растёт и спрос на компактные изоляторы и перчаточные боксы, способные при необходимости создавать локальную чистую зону. В 2017 году немецкая компания выпустила установку Flow Box FBS, или CleanBoy, в напольном и настольном исполнении. Модуль ламинарного потока оснащён фильтром H14 с эффективностью 99,995 % для частиц размером 0,3 мкм. Под модулем очищенный воздух движется параллельными однонаправленными струями и не смешивается с загрязнённым воздухом помещения, что обеспечивает простое и экономичное решение.

В июльском выпуске Cirrus Containments рассказала о контракте на поставку пяти изоляторов больничному трасту на юго-западе Англии. Новое оборудование должно помочь больнице удовлетворить спрос на лекарственные препараты и повысить безопасность персонала. Изоляторы требовалось изготовить в соответствии со спецификацией заказчика и адаптировать к радиофармацевтическим и асептическим помещениям нового здания.

В марте на выставке Interphex в Нью-Йорке была представлена интегрированная платформа со сменными струйной, циркуляционной струйной и механической мельницами. В сочетании с барьерным изолятором FPS её можно спроектировать для установки во взрывоопасной зоне и обработки продуктов категорий OEB 5 и 6. По заявлению компании, размещение пилотной многомельничной станции в изоляторе обеспечивает локализацию до 40 нг/м³ при работе со сменными спирально-струйными, механическими и другими мельницами.

Контроль герметичности перчаток

Изоляторы обеспечивают высокий уровень защиты, однако перчатки необходимо поддерживать в исправном состоянии и регулярно проверять на герметичность. Автоматизация таких испытаний продолжается: приобретённый GSK Singapore в 2017 году полностью автоматический тестер Skan WirelessGT стал тысячным прибором этой модели, поставленным заказчику.

Comecer также вывела на рынок тестер целостности перчаток, который, по заявлению производителя, проводит испытание на 3 % быстрее принятого в отрасли стандарта. Переносной автоматический прибор Speedy Glove совместим со всеми распространёнными перчаточными фланцами и предназначен для изоляторов и RABS, где необходимо строго разделять рабочую зону и внешнюю среду. В соответствии с приложением E.5 стандарта ISO 14644-7 испытание можно проводить как непосредственно в порту, так и вне его.

В февральском выпуске менеджер по сервису PSL Пол Килфойл рассмотрел значение планового технического обслуживания и надлежащих методов, позволяющих сохранять характеристики высоколокализованных изоляторов и перчаточных боксов. Без упреждающего планирования обслуживания возрастает вероятность внезапных отказов, способных привести к остановке производства, срыву сроков, дополнительным затратам и риску для площадки и персонала.

По его словам, плановое обслуживание снижает риски для предприятия и сотрудников, заметно продлевает срок службы установки и помогает получить максимальную отдачу от вложений.

В апреле Мишель Фриш, доктор наук, руководитель Центра совершенствования процессов (COPE) и старший менеджер по техническим системам PSL, рассказала о формировании требований к аналитическим изоляторам, для которых особенно важны гибкость и управляемость. Проектирование начинается с точного определения всех выполняемых в изоляторе операций и завершается изготовлением полномасштабного макета, позволяющего проверить эргономику, конструкцию и требуемые характеристики.

Асептический розлив

В 2017 году асептические процессы оказались в центре внимания регулирующих органов, что стимулировало новые инвестиции в соблюдение требований. Непрерывные асептические процессы с меньшим числом ручных вмешательств и меньшей потребностью в обслуживании дают существенные преимущества и быстро становятся предпочтительным подходом на производстве.

В мае SP Industries представила машину PennTech для мойки флаконов. Под опорной плитой отсутствуют движущиеся детали, а в конструкции нет шестерён, ремней, цепей и точек смазки, что существенно снижает риск контаминации. Главный привод управляется сервомотором; внутри моечной камеры движутся только центральная колонна и разгрузочный механизм. В аналогичных машинах в зоне мойки обычно расположено значительно больше движущихся деталей, повышающих риск повторной контаминации уже очищенных флаконов.

В 2017 году американский поставщик фармацевтических услуг AB BioTechnologies выбрал Vanrx Pharmasystems поставщиком систем асептического розлива и загрузки лиофилизатора для нового предприятия площадью 23 000 кв. футов в Блумингтоне, штат Индиана. Установку розлива разместили в сборном модульном чистом помещении Biologics Modular и состыковали с лиофилизатором SP Scientific. Систему SA25 планировали ввести в эксплуатацию для GMP-производства жидких препаратов к четвёртому кварталу 2017 года, а возможность лиофилизации добавить в 2018 году.

В марте компания ESS Technologies из штата Вирджиния представила роботизированную систему SF20 TaskMate для асептического наполнения и укупоривания шприцев. Она объединяет роботизированную ячейку FANUC в чистом исполнении с RABS, создавая стерильную среду для обеих операций. Гибкая система подачи направляет шприцы к первому роботу FANUC LR200iD Clean Class, который с помощью машинного зрения захватывает шприц и помещает его на станцию наполнения. Второй робот FANUC LR Mate 200iD забирает колпачок из лотка и устанавливает его на станции контролируемой затяжки. Сервоуправляемый манипулятор переносит шприц со станции наполнения на станцию окончательной укупорки.

В августе CT сообщила, что Bioquell поставила Национальному институту исследований и обучения в области биопроцессов (NIBRT) в Ирландии систему Bioquell Qube. От заказа до монтажа этой гибкой асептической рабочей станции прошло всего 12 недель. Благодаря модульности Qube удалось создать решение под задачи NIBRT: модуль Qube M19 оборудовали как лабораторию асептического розлива и финишных операций.

Переход к одноразовым системам

Традиционные линии асептического розлива в значительной степени опираются на изоляторы из нержавеющей стали, требующие крупных капиталовложений и сложной инфраструктуры. Лаборатория на основе одноразовых технологий (в том числе гибкоплёночный изолятор для асептического розлива) позволяет получать апирогенные флаконы для малосерийного клинического производства. Изолятор состоит из двух основных частей: предварительно оснащённой и стерилизованной одноразовой гибкой оболочки, а также несущей рамы с панелью управления. В раме размещён специальный массив вентиляторов, формирующий высокопроизводительный однонаправленный воздушный поток.

После успешного проекта в Бордо планировалось усовершенствовать конструкцию: разработать лёгкие литые модули распределения воздуха, которые за несколько минут устанавливаются в вентиляторный массив. Это позволяет примерно за 30 минут полностью заменить камеру асептического розлива и финишных операций перед новой серией.

Сокращение сроков вывода препаратов на рынок повышает спрос на гибкие линии розлива, переналаживаемые под стандартные виды первичной упаковки. В октябре была представлена готовая платформа для предварительно стерилизованных вложенных шприцев, картриджей и флаконов, готовых к применению. После замены нескольких деталей все три вида упаковки можно наполнять и укупоривать на одной линии. Сменные машинные тележки позволяют выбирать дополнительные конфигурации, в том числе интегрированную обработку изделий во вложенных лотках и россыпью, с производительностью до 4700 единиц в час.

Локализованный перенос материалов

Фармацевтическим производителям необходимо усиливать контроль бионагрузки при передаче материалов. Многие исследовательские центры применяют низкотемпературные методы деконтаминации поступающих материалов, чтобы снизить бионагрузку и обеспечить воспроизводимость исследований. Однако ручная протирка, отсутствие непрерывного контроля и риск контаминации при перемещении упакованных материалов из зоны более низкого класса чистоты в зону более высокого класса часто становятся узкими местами процесса.

В сентябре CT рассказала об атмосферных передаточных камерах для асептического производства лекарств и исследовательских учреждений. В них применяется низкотемпературная технология для биодеконтаминации поверхностей.

В 2017 году представлен безопасный стыковочный клапан для локализованного переноса порошков. Решение упрощает эксплуатацию и допускает очистку на месте (CIP). Клапан позволяет герметично соединять гибкий рукав системы переноса порошка (PTS) с вращающимся оборудованием. В разъёмной клапанной системе гибкая активная часть со всеми приводами и органами управления стыкуется с пассивной частью, жёстко закреплённой на оборудовании.

Кабины с нисходящим потоком

Кабины с нисходящим потоком — одно из наиболее распространённых средств защиты персонала от переносимых воздухом пыли и частиц. В июльском выпуске Hosokawa Micron рассмотрела, как программы регулярных испытаний и технического обслуживания обеспечивают их длительную безопасную эксплуатацию. В статье подробно описаны контроль, проверка и обслуживание кабин, необходимые для сохранения проектных характеристик.

В майском выпуске поставщик оборудования для твёрдых лекарственных форм Pharma Technology (PTI) представил локализованную версию полностью модульного обеспыливателя таблеток, работающую совместно с современными металлодетекторами. В новой версии сохранена запатентованная воздушно-вакуумная система: она удаляет пыль по спиральной траектории вокруг таблетки и одновременно обдувает её через центральные форсунки.

Лаборатории биобезопасности

В 2017 году многие исследовательские центры инвестировали в биологическую безопасность. В августе CT сообщила о проекте лаборатории уровня BSL-4 в кампусе Техасского института биомедицинских исследований в США. Действующая лаборатория Texas Biomed на тот момент была единственным частным объектом BSL-4 в стране. Строительство второй лаборатории расширяет возможности института по разработке вакцин и методов лечения особо опасных инфекций.

Тем временем американская компания BNBuilders завершила реконструкцию лаборатории уровня BSL-3 для медицинской школы Калифорнийского университета в Риверсайде. Проект стоимостью 2 млн долларов США предусматривал переоборудование существующей лаборатории в помещение уровня BSL-3. Реконструированная площадь составила 1383 кв. фута; на ней разместили тамбур, помещение для переодевания, душевую, рабочие комнаты, автоклав, боксы биологической безопасности и другое специализированное оборудование.

Рост объёма исследований заболеваний человека и животных, а также угроза биотерроризма увеличили число строящихся в мире лабораторий биологической безопасности. Работа с патогенами, необходимая в том числе для разработки вакцин, опасна без надлежащей локализации материалов и процессов. Хотя многолетние исследования и вакцинация позволили почти искоренить полиомиелит, образцы полиовируса, используемые и хранящиеся в исследовательских учреждениях, по-прежнему представляют потенциальную угрозу.

В феврале Бернард Мельчерс, консультант Deerns Nederland по локализации, рассмотрел новое руководство GAP III, повышающее требования к таким учреждениям. Всемирная организация здравоохранения предложила сократить число объектов, работающих с полиовирусом, оставив ограниченный круг сертифицированных учреждений. Эти ключевые объекты должны выполнять специальные меры по минимизации риска повторного распространения полиомиелита. Глобальный план действий GAP III предусматривает систему управления биорисками; его требования сопоставимы с требованиями к лабораториям BSL-3.

Рекордные ураганы и другие стихийные бедствия 2017 года — наводнения, пожары и землетрясения — подчеркнули необходимость проектировать лаборатории биологической безопасности с учётом экстремальных воздействий. В феврале CT рассказала о новой национальной лаборатории для диагностики экзотических болезней животных и человека, строившейся для Министерства первичных отраслей Новой Зеландии. Объект стоимостью 87 млн новозеландских долларов должен был заменить лабораторию министерства в Уоллесвилле, Аппер-Хатт. Проект американской Merrick & Co соответствует тем же требованиям сейсмостойкости, что больницы, диспетчерские вышки аэропортов и водоочистные сооружения. Предусмотрены собственный генератор, очистные сооружения и запас воды. Завершение строительства планировалось на середину 2018 года.

Производители фармацевтической и биофармацевтической продукции уделяют первостепенное внимание качеству, безопасности и эффективности препаратов, но одновременно должны снижать затраты и повышать эффективность производства. Для сохранения конкурентоспособности отрасли необходимо постоянно внедрять инновации, соблюдая нормативные требования и отвечая потребностям заказчиков.